重视重度急性胰腺炎肠功能障碍的防治

曾　皓　吕农华

南昌大学第一附属医院消化科(330006)

重视重度急性胰腺炎肠功能障碍的防治

曾皓吕农华*

南昌大学第一附属医院消化科(330006)

重度急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)是临床常见的急危重症，其特点为起病急、进展快、病死率高。虽然近年来重症医学和微创技术的发展使SAP的救治成功率有所提高，但SAP的病死率仍居高不下，尤其是在继发胰腺坏死组织感染时，其病死率可高达40%[1]。肠黏膜屏障功能障碍和肠源性细菌易位是导致胰腺坏死组织和胰周积液感染的主要原因[2]。因此重视SAP肠功能障碍的防治，对减少胰腺坏死组织感染、降低病死率具有重要意义。

一、SAP肠功能障碍发生的主要机制

1. 肠黏膜屏障功能破坏：SAP发病时有大量体液丢失在第三间隙，全身有效循环血容量急剧下降。缺血缺氧可导致肠黏膜上皮水肿、细胞间紧密连接断裂和上皮细胞从肠绒毛顶端脱落、细胞凋亡明显增加，削弱了肠道机械屏障功能；恢复血供和氧供后，又常合并缺血-再灌注损伤；而大量细胞因子和炎症介质的释放，如血小板活化因子(PAF)、肿瘤坏死因子(TNF)-α、一氧化氮(NO)、白细胞介素(IL)等，可进一步加重肠黏膜屏障功能障碍。

2. 肠道微生态紊乱：肠道为人体内最大的储菌库，肠道菌群主要由双歧杆菌、乳酸杆菌等厌氧菌构成。其中益生菌可与肠黏膜上皮细胞紧密结合，形成一道天然的生物屏障。SAP时由于肠道机械屏障功能障碍、免疫功能损害、抗菌药物的使用、炎症反应、抑酸药的使用等原因，易发生肠道微生态紊乱、细菌易位并感染。致病菌感染的代谢产物可产生细菌蛋白酶，后者不仅损坏肠上皮细胞微绒毛膜蛋白，还可损坏肠上皮细胞的绒毛，导致肠黏膜屏障功能障碍。而肠黏膜屏障功能损坏后，又可使定植于其上的益生菌减少，从而促进细菌易位，进一步破坏肠道生物屏障。

3. 胃肠动力障碍：肠蠕动起相当于肠道“清道夫”的作用，促进肠道清除细菌、毒素等有害物质，保护肠黏膜。SAP患者常伴有肠蠕动障碍或麻痹性肠梗阻，而肠梗阻时的肠道被认为是“未被引流的脓肿”，极易引起细菌繁殖和毒素吸收。胃和肠道膨胀、蠕动消失，不但影响胃肠壁的血液循环，而且可使其运动功能更加难以恢复，加重胃肠道麻痹、水肿，造成胃肠道黏膜血流低灌注，并进一步导致肠道内优势菌群的过度生长，抑制有益菌群的生长。有研究发现，SAP患者总体和局部结肠转运时间均明显延长[3]。胃泌素、胃动素、胆囊收缩素、血管活性肠肽等是与胃肠动力密切相关的胃肠激素。胃泌素是由17个氨基酸组成的多肽，可刺激胃酸和胰液的分泌，同时对胃肠道黏膜有营养作用。此外，胆囊收缩素、血管活性肠肽、P 物质、内皮素等胃肠肽均参与了胃肠道功能的调节。SAP时，胃动素和胆囊收缩素水平下降，血管活性肠肽水平则明显增高；胃肠激素水平的变化可导致胃肠道运动功能障碍，损伤肠道平滑肌的收缩力，从而影响肠道动力。

4. 肠道免疫功能障碍：SAP时，肠道相关淋巴组织血供减少，导致其特异性与非特异性免疫功能受损，特别是肠黏膜产生分泌型IgA(sIgA )的能力下降，导致细菌清除能力降低，细菌过度繁殖、易位。

以上多种因素共同作用损伤肠道功能，导致SAP时肠道细菌易位和内毒素产生增多，造成严重的感染，并促使全身性炎症反应综合征(systemic inflam-matory response syndrome, SIRS)和多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)的发生。肠道功能是SAP预后的“晴雨表”，可通过观察肠道功能变化推测疾病的发展和预后。

二、SAP肠功能障碍的防治

1. 早期液体复苏：肠黏膜具有高代谢和绒毛微血管结构的特性，对灌注不足特别敏感。肠黏膜血供和氧供不足是损伤肠黏膜屏障最主要的因素。因此，为恢复肠道屏障功能，首先应及时纠正血流动力学的紊乱，恢复肠黏膜血流灌注，减轻缺血-再灌注损伤。需要注意的是，肠黏膜血液循环的恢复滞后于全身循环的恢复，患者复苏后应努力维持循环、呼吸的长时间稳定。但不恰当的体液复苏往往会加重肠道损伤：若输注速度过快，可在短时间内造成稀释性低蛋白血症，降低血浆胶体渗透压和晶体渗透压。同时，毛细血管渗漏的持续存在，使大量输入的液体渗出到组织间隙，引起间质性肺水肿和肠黏膜水肿，甚至发展为MODS。故现阶段对于重症患者液体复苏的共识是：6 h内的早期目标导向治疗(early goal-directed therapy, EGDT)；而后期需实行限制输液策略，目标是液体负平衡。

2. 早期肠内营养：由于肠黏膜细胞具有与食糜相接触才能增殖、修复、生长的特点，及早恢复肠内营养是维护肠黏膜屏障功能的另一个重要措施。黎介寿[4]指出，危重症患者在接受医疗处理24~48 h 后，呼吸、循环紊乱已得到基本纠正，内环境已进入较稳定状态时，应给予肠内营养。对于营养给予途径，研究表明经鼻空肠管给予早期肠内营养因基本不增加胰腺分泌，已成为SAP肠内营养的主要途径。近期有研究[5]报道，SAP患者对鼻胃管营养也可以耐受。笔者的观点是SAP患者在选择鼻胃管营养时需排除胃排空障碍或流出道梗阻。

3. 减少腹腔内容物：大多数SAP患者合并腹内压增高，其原因与胰源性腹水和肠功能障碍有关。腹腔内压急剧增高至一定程度则可出现继发性心、肺、肾等器官功能不全。由于横膈上抬致胸腔压力上升，中心静脉压升高，静脉回流和心排量下降，导致心动过速直至血压下降；呼吸功能不全最早表现为呼吸急促、PaO2下降，后期出现PaCO2升高，是胸腔压力上升、肺顺应性下降以及机械通气不能提供足够的肺泡通气量所致，而急性呼吸窘迫综合征表现为以肺弥散障碍为特征的Ⅰ型呼吸功能衰竭，PaO2和PaCO2均下降。肾功能不全的特点是少尿或无尿，进一步导致大量液体潴留、严重的液体正平衡。而以上情况均会加重肠黏膜缺血、缺氧、胃肠黏膜水肿，进而加重肠功能障碍。故对于合并有腹腔高压，腹腔和腹膜后明显液体积聚者可行微创引流减少腹腔内容物，以期降低腹腔压力。

4. 腹腔感染的处理：感染和败血症，尤其是腹腔感染对肠道功能的影响是毋庸置疑的。SAP合并腹腔感染的治疗已从既往首选外科手术治疗发展到目前的首选在B超或CT影像学引导下行经皮腹腔/腹膜后穿刺置管引流或经胃穿刺置管引流；后期如有需要，可行内镜下经胃或经皮清创以及经外科微创或手术清创[6]。对于胃肠道功能长期未能恢复的患者，首先应考虑腹腔感染是否得到控制。

5. 益生菌的应用：益生菌作为肠内营养的辅助用药，被寄予较高的期望并受到广泛关注，特定的益生菌能够改善肠道微生态，抑制细菌过度生长，减少肠源性细菌易位，降低临床感染的发生率。由于益生菌治疗SAP肠源性细菌易位的研究结果报道不一，因此我国新近修订的“中国急性胰腺炎诊治指南(2013)”未明确推荐使用益生菌[7]。

6. 中药的应用：临床和实验研究表明，应用中医药对防治SAP肠功能障碍有较好的疗效。如大黄能明显提高患者胃和直肠黏膜内pH值，改善胃肠道黏膜内血流灌注和微循环，可抑制细菌在肠黏膜上皮细胞表面的繁殖，加固肠黏膜上皮细胞表面的黏液屏障，抑制肠道内细菌易位，阻止肠道内毒素侵入系统循环。芒硝可使肠内渗透压升高，吸引水分进入肠道，还可刺激肠道蠕动。笔者予SAP患者早期常规使用大黄和芒硝(口服)、皮硝腹部外敷和大黄水灌肠，可有效恢复肠道蠕动功能，减轻肠屏障功能的损害，从而减少感染的发生。

7. 动力药物的选用：对于肠麻痹、胃潴留患者，可视情况给予胃肠动力药。红霉素能激活胃动素受体，引发消化间期移行性运动复合波(migrating motility complex, MMC)Ⅲ期活动，加速胃排空和营养物质的传输速率。甲氧氯普胺可阻断胃肠多巴胺受体，松弛幽门和十二指肠，加强胃和上段小肠运动。新斯的明能抑制乙酰胆碱酯酶(AchE)，使乙酰胆碱(Ach)堆积，拟胆碱作用对胃肠道平滑肌有较强的兴奋作用。与此同时，应尽可能减少使用可损伤胃肠动力的药物(如儿茶酚胺、阿片类药物)：儿茶酚胺可激活β-肾上腺素受体、抑制Ach的释放，减慢胃排空、减缓胃窦收缩、延长小肠传输时间；阿片类药物能抑制神经递质的释放，改变神经元兴奋性，从而降低胃肠道运动功能和自主性；镇静类药物可抑制Ach介导的收缩活性，减少胃肠道平滑肌的收缩。在此需特别强调的是，对于正在使用呼吸机辅助呼吸的患者，应详细评估病情，是否需行气管切开尽量遵循“能不切，尽量不切；迟早要切，不如早切”的原则，以减少镇静类药物的使用以及肺部感染。

目前国内外尚缺乏早期诊断肠功能障碍的统一标准，在新修订的“2012版急性胰腺炎分类——亚特兰大国际共识分类和定义修订”[8]中，肠功能衰竭并未被纳入改良Marshall器官衰竭评估体系中。为此，肠功能障碍的评价和诊断还有待于进一步的研究和临床探索。

参考文献

1 Warshaw AL. Improving the treatment of necrotizing pan-creatitis -- a step up[J]. N Engl J Med, 2010, 362 (16): 1535-1537.

2 Besselink MG, van Santvoort HC, Buskens E, et, al; Dutch Acute Pancreatitis Study Group. Probiotic prophylaxis in predicted severe acute pancreatitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Lancet, 2008, 371 (9613): 651-659.

3 蒋晓芸, 钱立平, 孙大裕. 重症急性胰腺炎肠道屏障功能损伤机制研究进展[J]. 国际消化病杂志, 2006, 26 (4): 221-223.

4 黎介寿. 肠衰竭——概念、营养支持与肠黏膜屏障维护[J]. 肠外与肠内营养, 2004, 11 (2): 65-67.

5 Singh N, Sharma B, Sharma M, et al. Evaluation of early enteral feeding through nasogastric and nasojejunal tube in severe acute pancreatitis: a noninferiority randomized controlled trial[J]. Pancreas, 2012, 41 (1): 153-159.

6 Bakker OJ, van Santvoort HC, van Brunschot S, et al; Dutch Pancreatitis Study Group. Endoscopic transgastricvssurgical necrosectomy for infected necrotizing pancreatitis: a randomized trial[J]. JAMA, 2012, 307 (10): 1053-1061.

7 中华医学会消化病学分会胰腺疾病学组, 中华胰腺病杂志编辑委员会, 中华消化杂志编辑委员会. 中国急性胰腺炎诊治指南(2013年，上海)[J]. 中华消化杂志, 2013, 33 (4): 217-222.

8 Banks PA, Bollen TL, Dervenis C, et al; Acute Pancreatitis Classification Working Group. Classification of acute pancreatitis -- 2012: revision of the Atlanta classification and definitions by international consensus[J]. Gut, 2013, 62 (1): 102-111.

(2015-01-03收稿)

·特约文稿·

摘要重度急性胰腺炎(SAP)是临床常见的急危重症，尤其是在继发胰腺坏死组织感染时，其病死率可高达40%。肠黏膜屏障功能障碍和肠源性细菌易位是引起胰腺坏死组织和胰周积液感染、促使全身性炎症反应综合征(SIRS)和多器官功能障碍综合征(MODS)发生的主要原因。由于肠道功能多样，难以归纳总结，且目前缺乏特异的、客观的评价指标，故肠功能障碍并未被纳入“2012版急性胰腺炎分类——亚特兰大国际共识分类和定义修订”的改良Marshall器官衰竭评估体系中。临床工作中重视SAP肠功能障碍的防治，是减少胰腺坏死组织感染，防止MODS发生、发展，降低SAP病死率的关键。本文对SAP肠功能障碍的发生机制及其防治作一阐述。

关键词重度急性胰腺炎；肠功能障碍；肠黏膜屏障；一级预防；治疗

Pay Emphasis to Prevention and Treatment of Intestinal Dysfunction in Severe Acute PancreatitisZENGHao,LÜNonghua.DepartmentofGastroenterology,theFirstAffiliatedHospitalofNanchangUniversity,Nanchang(330006)

Correspondence to: LÜ Nonghua, Email: lunonghua@163.com

AbstractSevere acute pancreatitis (SAP), especially with secondary infection of pancreatic necrotic tissue, is clinically a very severe and critical condition. The mortality rate can be as high as 40%. Intestinal barrier dysfunction and translocation of enteric bacteria contribute to the infection of pancreatic necrotic tissue and peripancreatic accumulated fluid, promote systemic inflammatory response syndrome (SIRS) and multiple organ dysfunction syndrome (MODS). Because there is no specific and objective assessment criteria for intestinal function and the function is diversity, intestinal dysfunction is not included in the modified Marshall organ dysfunction scoring system in 2012 revision of the Atlanta International Consensus on Classification and Definitions of Acute Pancreatitis. Paying emphasis to prevention and treatment of intestinal dysfunction may reduce the infection of pancreatic necrotic tissue, preventing the progress of MODS and reducing the mortality rate of SAP. This article reviewed the pathogenic mechanism as well as prevention and treatment of intestinal dysfunction in SAP.

Key wordsSevere Acute Pancreatitis;Intestinal Dysfunction;Intestinal Mucosal Barrier;Primary Prevention;Therapy

通信作者*本文，Email: lunonghua@163.com

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2015.03.001