心肺脑复苏后亚低温治疗研究进展

李海娜，兰 超，李 莉，李 璐，史晓朋，郭楠楠

郑州大学第一附属医院急诊医学部重症监护科，河南郑州 450002

相关统计数据显示，我国心搏骤停的发生率为41.84/10万，每年约有54.4万人发生心脏猝死［1-2］。随着医学的不断发展与进步，心肺复苏的成功率已有所提高，但脑复苏的疗效却较差。故提高脑复苏的成功率，对心搏骤停后心肺复苏的意义重大。这一问题已成为近年来急危重症医学研究的热点。心肺复苏后脑保护的方法包括亚低温治疗、抗凋亡药物治疗、溶栓治疗、特殊灌液治疗等。其中，亚低温疗法被认为是极其有效的方法之一［3］。但是，最近分别由美国西雅图华盛顿大学［4］和瑞典赫尔辛堡医院［5］发起的两项大规模的临床研究，却得出了与以往不同的结论。在此，本文就亚低温治疗在心肺复苏中脑保护的作用机制、降温时机、最佳温度的选择、疗效和不良反应等的最新研究进展进行综述。

1 亚低温脑保护的作用机制

亚低温疗法被形象地称为“人工冬眠”，它是利用一些镇静药促使患者达到睡眠状态。此类镇静药具有抑制中枢神经系统的作用，再结合物理降温，使患者的体温维持在一定温度范围内。

心搏骤停时，供应大脑的血流中断，脑细胞处于缺血缺氧状态，最终导致脑细胞的坏死。大脑是耗氧量极高的器官之一，低温可以使其代谢减慢，从而减少大脑对氧的消耗。20世纪60年代，Rosomoff等［6］研究发现，每降低体温1℃，可使代谢率降低6%～7%。采用亚低温疗法可以使氧自由基和兴奋性氨基酸减少，直接抑制脑细胞的凋亡，从而起到脑保护的作用。童朝阳等［7］对小鼠进行实验研究发现:亚低温复苏各组小鼠，小鼠的脑组织含水量、丙二醛(malondialdehyde，MDA)及一氧化氮(nitrous oxide，NO)均较常温组明显下降，超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、Na+K+-ATP酶含量明显升高，p53、Bax的表达受到抑制(P＜0.05)，电镜观察小鼠脑组织的形态学损伤减轻。该研究一方面表明，亚低温能明显减轻脑水肿及减少脂质过氧化物的降解产物MDA、NO的含量，同时减轻Na+K+-ATP酶的损伤及SOD的消耗，并通过抑制p53、Bax的表达抑制大脑皮质层神经元的凋亡;另一方面表明，静注冷生理盐水或同时结合体表降温方式是在短时间内达到亚低温并产生良好脑保护作用的简便实用的方法，具有重大的现实意义。李大亮等［8］研究发现，亚低温治疗法主要适用于因心室颤动或者室性心动过速被抢救成功后的昏迷患者。

新近关于窒息大鼠心肺复苏模型的研究发现，亚低温疗法可以明显地降低实验大鼠血清及大脑皮质层S100B蛋白和胶质纤维酸性蛋白含量，从而起到保护脑的作用［9-10］。同时，Freoinska 等［11］通过制造兔心肺复苏模型发现:亚低温疗法可以使肝脏内核转录因子 NF-κB(nuclear factor-κ-gene binding，NF-κB)的激活变少，降低血浆肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)的含量，从而抑制全身炎症反应，延长动物的生存时间。

2 亚低温疗法开始时机的选择

《2005版心肺复苏指南》指出［12］，呼吸心搏骤停后5 min发生脑水肿，6 min出现脑细胞死亡，8 min出现脑死亡，故被称为心肺复苏的“黄金8分钟”，可见心肺复苏后进行脑保护的重要性。但是，目前关于心肺复苏后开始使用降温治疗的最佳时间，尚缺乏统一的结论。国内相关文献研究显示，发生心搏骤停后要尽快、尽早实施降温治疗，要求在1.0～1.5 h内迅速达到预期的降温水平［13-16］。Oddo等［17］的临床研究表明，在采用亚低温治疗的心搏骤停患者中，与心搏骤停至自主循环恢复时间＞25 min的患者相比，心搏骤停至自主循环恢复时间≤25 min的患者的生存率较高。罗明慧等［18］研究发现，在心肺复苏的同时使用降温治疗的患者比自主循环恢复后再使用降温治疗的患者的脑复苏成功率更高。国外的一些动物实验研究表明，在复苏开始时就采用亚低温治疗，自主循环恢复的成功率明显提高［19-20］。目前已知最佳的神经保护作用在低体温维持1～2 h后就能出现，且普遍认为越早越好，但在伤后24 h内实施降温治疗均有效果［21］。

3 亚低温疗法最佳温度的选择

目前，指南推荐亚低温治疗作为心搏骤停心肺复苏后患者的基础治疗;然而，关于最佳温度的选择，尚无定论。2012年，来自西班牙马德里拉巴斯大学医院的López-de-Sá等［22］曾对心搏骤停患者应用不同的温度进行降温治疗，该结果显示:32℃相比于34℃，能更明显地改善心搏骤停的预后。也有研究者因此认为耐受范围内温度越低越好。然而，瑞典隆德大学赫尔辛堡医院 Nielsen等［5］选择950例心搏骤停患者进行临床实验研究，这些患者来自瑞典、丹麦、荷兰和澳大利亚等多个国家的36个重症监护病房。研究人员将其按照1：1的比例进行随机分组，目标体温分别设定为33℃和36℃。观察两组患者的临床结局，以确定哪个目标温度会更有效。该研究的主要终点是全因病死率，次要终点是复合终点。结果显示:180 d后两个治疗组病死率差异无统计学意义，其神经系统功能恢复情况也相当，但33℃组的严重不良事件的发生率有增多趋势。显然，该研究也存在一定的不足，比如未对参与实验的患者进行风险分层，因为无论采取哪种靶温度进行治疗，均是损伤严重患者的预后差。因此，研究时应选择损伤程度相当的患者进行实验。

4 亚低温疗法的效果

亚低温治疗方法不仅适用于心搏骤停患者，也同样适用于低温麻醉、中毒性休克、重型颅脑损伤手术后、缺血缺氧性脑病、心力衰竭、高热惊厥、肝性脑病、溺水等患者，对脑功能的保护具有非常重要的作用。邓挺等［23］将30例心肺复苏后患者随机分为对照组和亚低温治疗组，进行临床研究。结果显示，亚低温治疗组患者的救治成功率更高，并发症的发生率更低。王煜等［24］对亚低温疗法对心搏骤停心肺复苏患者预后的影响进行研究，对40例心搏骤停患者进行心肺复苏，并将这些患者在恢复自主循环后随机分为对照组与亚低温治疗组，实验随访期为3个月。结果发现，亚低温治疗组患者的血氧饱和度(SaO2)在接受亚低温治疗12 h后明显上升，24 h后SaO2处于稳定状态，且明显高于对照组(P＜0.01)。与对照组相比，亚低温治疗组患者治愈的成功率明显增高，其致残率明显降低。胡春林等［25］对7篇心搏骤停心肺复苏后亚低温治疗的文献进行了Meta分析。结果表明，行亚低温治疗患者的出院存活率高于常规治疗组(P＜0.01)，出院时和远期的神经功能恢复情况也明显优于常规治疗组(P＜0.01)。但是，最近的一项研究［4］却得出了与以往不同的结论。该研究由美国西雅图华盛顿大学教授领衔指导，将1 359例心脏停搏后心肺复苏成功的患者(其中42.9%有心室颤动)进行随机分组，分别为标准治疗联合院前低温治疗组(688例)和单纯标准治疗组(671例)。院前低温治疗的方法是在患者恢复自主循环后尽快输注4℃生理盐水，最多达2 L。研究结果显示，无论患者是否存在心室颤动，低温治疗组的出院时生存率与神经系统功能的恢复情况均与标准治疗组相当，且院前病死率的差异无统计学意义。然而，与标准治疗组相比，低温治疗组的心脏停搏的复发率较高(P＜0.05)，且低温治疗组患者首次胸片肺水肿表现者更多，应用利尿药的概率更大。然而，仔细观察可以发现，该设计也存在一定的不足，研究中未显示有关心肺复苏质量对实验结果有何影响的数据，也未提供影响生存率相关因素的资料，如急救调度人员的识别反应时间等。因此，关于这些问题，还需设计更加严谨的研究进行证实。

5 亚低温疗法的并发症

虽然亚低温疗法对心肺复苏患者的脑功能具有重要的保护作用，但它也存在一定的并发症，如心律失常、肺部感染、电解质紊乱、酸碱失衡、凝血障碍、白细胞增多、血糖升高等。因此，在采用亚低温治疗期间，应做好各项监测工作以及时发现并发症，并采取相应的处理措施。

5.1 对心血管系统的影响 在低温情况下，患者可能会出现血压降低、心率下降、呼吸频率下降，因此应进行24 h动态心电监测，密切监测心率、呼吸、血压变化。如果发现心率降低，应及时减少氯丙嗪药物的用量。

5.2 对凝血功能的影响 温度降低时，血流速度减慢，血小板聚集，且外周血小板进入脾脏、肝脏增多，血小板数量减少，同时低温导致血小板功能降低，容易发生凝血功能障碍，所以必须定期监测凝血功能，防止发生出血现象。

5.3 对血糖的影响 温度降低可使胰岛素的敏感性显著下降，使胰岛素的分泌减少，故接受低温治疗的患者发生高血糖的概率增加［26］。血糖增高对危重患者的预后有不良影响，可能加重心搏骤停患者的缺血性脑损害。因此，在低温治疗的过程中应密切监测血糖的变化，减少血糖增高对机体产生的危害。

5.4 对电解质的影响 在应用亚低温疗法的情况下，可导致电解质紊乱，如低钾血症、低磷血症、低镁血症、低钙血症等;其主要机制为:(1)肾小管功能发生障碍导致肾脏的分泌增加;(2)钾离子、镁离子等向细胞内转移增加。周承停等［27］的研究表明，局部亚低温治疗既能起到脑保护的作用，又能对血清电解质产生较小的影响。

5.5 其他 温度降低可使细胞因子的分泌减少，减弱白细胞的迁移和吞噬作用，从而抑制炎症反应，降低机体的免疫功能，同时由于血糖增高和镇静药的使用，使感染的概率进一步增加。在亚低温治疗期间，患者可能会出现抽搐或寒颤，可交替使用解痉药物［28］。此外，因采用亚低温疗法的患者大多处于昏迷状态，对刺激反应低下，容易发生窒息，因此，应及时为患者吸痰，保证患者的呼吸通道顺畅。

6 结语

虽然亚低温疗法已经被广泛应用于临床实践，但是，美国西雅图华盛顿大学教授和瑞典赫尔辛堡医院教授的研究结果值得深思，关于亚低温治疗最佳温度的选择以及其确切的临床疗效等问题，尚需进行更深层次的研究与探讨，但随着相关研究的进一步深入，上述问题一定会得到很好的解决。

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