丙泊酚麻醉对颅脑损伤手术患者脑保护作用的系统评价

葛明月，王胜，代志刚，何艳辉

（1.石河子大学，新疆 石河子 843200；2.石河子大学医学院第一附属医院麻醉科，新疆 石河子 843200）

·临床论著·

丙泊酚麻醉对颅脑损伤手术患者脑保护作用的系统评价

葛明月1，王胜2，代志刚2，何艳辉1

（1.石河子大学，新疆 石河子 843200；2.石河子大学医学院第一附属医院麻醉科，新疆 石河子 843200）

目的系统评价丙泊酚静脉麻醉对颅脑损伤患者的脑保护作用。方法计算机检索Cochrane协作网麻醉组专业协作组数据库、MEDLINE、Pubmed、EMbase和中国期刊全文数据库，同时手工检索图书馆馆藏期刊，收集丙泊酚用于颅脑损伤手术患者麻醉的随机对照试验，评价研究的质量、提取指标数据，并采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果纳入14个研究，共1021例颅脑损伤手术患者，结果显示丙泊酚能降低患者血清炎性因子CRP、IL-6、TNF、以及S100β和NSE，并能降低颅内压和升高脑氧分压。结论丙泊酚用于颅脑损伤手术患者的麻醉具有明显的脑保护作用。

丙泊酚；颅脑损伤；神经保护；系统评价

颅脑损伤为临床上比较常见的急危重症，易发生继发性颅脑缺氧、缺血性损伤，增加病死率[1-2]。多数患者需进行急诊开颅手术治疗抢救患者生命。但开颅手术本身就是一种强应激损伤[3]，因此围术期的神经保护治疗不可或缺。近年来丙泊酚作为神经外科手术麻醉比较理想的维持用药，虽然已有较多其脑保护作用的临床研究，但多为分散的、小样本的独立研究。本研究采用系统评价方法对丙泊酚用于急性颅脑损伤手术麻醉的随机对照试验进行评价，以确定丙泊酚用于颅脑损伤患者围术期的麻醉是否具有脑保护作用。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究设计随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），仅限于中、英文RCT，无论是否使用单盲或分配隐藏。

1.1.2 研究对象纳入标准：急诊行手术治疗的颅脑损伤患者，实施全身麻醉机械通气的患者，美国麻醉医师协会分级（ASA分级）Ⅰ～Ⅳ级或Glasgow昏迷评分（glasgow coma sale，GCS）<13分。排除标准：①有严重心、肺、肝及肾障碍者。②术前有精神异常、失语、听力、认知功能障碍或癔症者。③术前l周内曾大量服用镇静、镇痛药或药物成瘾者。④病理性肥胖，体重指数（body mass index，BMI）>35 kg/m2，合并有肥胖性低通气量综合征者。⑤有酗酒史并成瘾者。

1.1.3 干预措施丙泊酚组：丙泊酚诱导或维持麻醉；对照组：非丙泊酚诱导或维持麻醉。

1.1.4 观察指标①血清S100β含量。②血清神经元性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）含量。③血清细胞因子白介素6（interleukin-6，IL-6）含量。④血清细胞因子肿瘤坏死因子（tumor necrosis Factor，TNF）含量。⑤血清细胞因子白介素1（interleukin-1，IL-1）含量。⑥颅内压（intracranial pressure，ICP）。⑦脑氧分压（PbrO2）。⑧血清急性期反应蛋白（C reactive protein，CRP）含量。⑨术后意识恢复时间。⑩术后6个月简短精神状态检查（mini-mental state examination，MMSE）评分。

1.2 检索策略

计算机检索Cochrane协作网麻醉组专业协作组数据库、MEDLINE、Pubmed、EMbase和中国期刊全文数据库，同时手工检索图书馆馆藏期刊，并追溯纳入文献的参考文献。运用逻辑符制定检索式，所有检索均采用主题词与自由词相结合的方式。英文数据库以“Propofol AND Traumatic Brain Injury AND Craniotomy”为检索式；中文数据库以“丙泊酚异丙酚”和“颅脑损伤”和“开颅手术”为检索式，为减小偏倚，检索语种为中文和英文。检索时限均为2000年-2014年11月。收集丙泊酚用于颅脑损伤手术患者麻醉的随机对照试验RCT。检索遵循Cochrane系统评价手册5.3中描述的RCT检索策略。

1.3 文献筛选、资料提取与质量评价

由两名评价员独立选择试验、提取资料，并参照Jadad评分[4]标准进行质量评价。提取内容包括：①一般信息：如文题、第一作者、文献编号、原始文献出处及发表时间等。②研究特征：包括各组样本量、年龄等。③结果测量：收集每组研究均数和标准差或标准误等。所有数据资料均要输入系统评价管理软件（RevMan 5.3）以进行文献结果的分析和报告。采用Cochrane系统评价员手册5.3[5]RCT的偏倚评估风险评估工具评价纳入研究的方法学质量。评价内容包括：①随机方法是否正确。②是否实施分配方案隐藏。③是否采用盲法。④是否存在缺失数据所致偏倚。⑤是否存在选择性报告所致偏倚。⑥是否存在其他类型的偏倚。

1.4 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进行Meta分析。计量资料采用加权均数差（MD）或标准化均数差（SMD）为疗效分析统计量。对纳入研究进行异质性检验，研究结果间的异质性采用χ2检验（检验水准α=0.10）。当各研究结果间不存在异质性（P>0.10）时，采用固定效应模型进行分析；当各研究结果间存在异质性（P≤0.10）时，分析异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析，若各研究结果间存在统计学异质性而无临床异质性时，采用随机效应模型进行分析；若异质性来源于低质量研究时则进行敏感性分析。若临床对照试验提供的数据不能进行Meta分析时，只对其进行描述性的定性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检出相关文献538篇，根据纳入标准，阅读题目和摘要排除非随机对照试验、重复发表及非临床研究文献，筛选获得27篇文献，进一步阅读全文最终纳入14个RCT[6-19]（均为中文文献），包括1 021例患者（试验组/对照组为521/500）。

2.2 纳入研究的基本特征和质量评价

纳入研究的基本特征见表1。纳入研究的方法学质量评价见表2。1项研究未描述GCS评分[9]，其余13项研究GCS评分均<13分。所有14项研究均报道采用“随机分组”，但只有5个研究[14-15，17-19]描述了具体方法；患者均有不同程度的意识障碍，因此视患者并不了解其进行何种麻醉，过所有研究都为单盲。纳入研究方法学质量评价结果见表2。

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入研究的方法学质量评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 对围术期颅内压的影响2个研究[15，18]报道了术中和术毕颅内压，均未采取任何降低颅内压的措施，研究间有较好的同质性，术中（I2=0%，P= 0.89），术毕（I2=0%，P=0.63），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，丙泊酚组围术期颅内压低于对照组，其差异有统计学意义[术中SMD=-0.53，95%CI（-0.81，-0.25），P=0.0002；术后SMD=-1.10，95%CI（-1.40，-0.80），P<0.00001]（图1）

2.3.2 对围术期脑氧分压的影响2个研究[15，18]报道了术中和术毕脑氧分压，研究间有较好的同质性，术中（I2=59%，P=0.12），术毕（I2=0%，P=0.50），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，丙泊酚组围术期脑氧分压高于对照组，其差异有统计学意义[术中SMD=0.83，95%CI（0.54，1.12），P<0.00；术后SMD=0.98，95%CI（0.60，1.27），P<0.00]（图2）2.3.3对术后血清S100β蛋白和NSE的影响8个研究[6，8-11，14，16-17]报道了血清S100β蛋白浓度，各研究间有统计学异质性（I2=88%，P<0.00），采用随即效应模型进行Meta分析。结果显示，与对照组相比，丙泊酚组在术后血清S100β蛋白低于对照组，其差异有统计学意义[SMD=-1.21，95%CI（-1.79，-0.64），P<0.00]；6个研究[6-7，9，14，16，19]报道了血清NSE浓度，各研究间有统计学异质性（I2=86%，P<0.00），故采用随即效应模型进行Meta分析。结果显示，与对照组相比，丙泊酚组在术后血清NSE浓度低于对照组，其差异有统计学意义[SMD=-1. 75，95%CI（-2.41，-1.10），P<0.00]（图3）

图1 丙泊酚组与对照组围术期颅内压比较的Meta分析

图2 丙泊酚组与对照组围术期脑氧分压比较的Meta分析

图3 丙泊酚组与对照组术后血清S100β蛋白和NSE比较的Meta分析

2.3.4 对术后血清炎性因子的影响2项研究[12-13]报道了术后血清炎性因子CRP浓度，研究间有较好的同质性（I2=0%，P=0.44），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，丙泊酚组术后血清炎性因子CRP浓度明显低于对照组，其差异有统计学意义[SMD=-0.70，95%CI（-0.98，-0.42），P<0.00]；4项研究[11-14]报道了术后血清炎性因子TNF浓度，异质性检验（I2=82%，P=0.00），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，丙泊酚组术后血清炎性因子TNF浓度明显低于对照组，其差异有统计学意义[SMD=-1.06，95%CI（-1.59，-0.53），P<0.00]；3项研究[11-13]报道了术后血清炎性因子IL-6浓度，异质性检验（I2=80%，P=0.01），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，丙泊酚组术后血清炎性因子IL-6浓度明显低于对照组，其差异有统计学意义[SMD=-1.01，95%CI（-1.58，-0.43），P=0.00]；2项研究[11，17]报道了术后血清炎性因子IL-1浓度，异质性检验（I2=93%，P=0.00），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，丙泊酚组术后血清炎性因子IL-1浓度低于对照组，其差异有统计学意义[SMD=-1.64，95%CI（-3.09，-0.19），P=0.03]（图4）。2.3.5术后意识恢复时间2项研究[16，18]报道了术后意识恢复时间，研究间有较好的同质性（I2=84%，P=0.01），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，丙泊酚组术后意识恢复时间明显快于对照组，其差异有统计学意义[SMD=-7.75，95%CI（-11.58，-3. 92），P<0.00]（图5）。

图4 丙泊酚组与对照组术后血清炎性因子比较的Meta分析

图5 丙泊酚组与对照组术后意识恢复时间比较的Meta分析

图6 丙泊酚组与对照组术毕6个月后MMSE评分比较的Meta分析

2.3.6 术毕6个月MMSE评分2项研究[7，16]报道了术毕6个月后MMSE评分，异质性检验（I2=71%，P=0.06），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，丙泊酚组术毕6个月后MMSE评分明显高于对照组，其差异有统计学意义[SMD=5.47，95%CI（0.58，10.37），P<0.03]（图6）。

3 讨论

急性颅脑损伤患者往往伴有不同程度的高颅内压，颅内压升高会影响脑组织的灌注压，从而影响脑组织和脑细胞的功能，甚至会引起脑疝而导致患者在极短时间内死亡。急诊开颅手术的目的正是为了控制颅内压继续升高，而这种强应激对脑组织带来的二次损伤[3]不容小觑。作为麻醉科医生，笔者应该注重对患者围术期进行强有力的神经保护措施。全身麻醉作为开颅手术不可或缺的一部分，笔者更应注重麻醉药物对患者的影响。从评价结果而言，丙泊酚确能降低围术期颅内压，而对患者脑氧分压影响低于其他麻醉药物，这对于急性颅脑损伤患者是有利的。

正常人血清中检测不到S100β蛋白和NSE，当各种原因造成脑细胞发生损伤时，微循环障碍，血管内皮细胞通透性增加，存在于神经胶质细胞中的S100β蛋白释放，损伤引起血脑屏障的破坏导致血清和脑脊液中其含量明显升高，而此种蛋白浓度能够反映出神经胶质细胞的损伤程度[20]。有研究发现，S100β作为一种人体必须的多功能神经营养蛋白，在高浓度的病理情况下却对中枢神经系统能差生毒性作用[21]。此外由于其在反映脑损伤的作用中具有一定的特异性，因此也常被作为脑保护措施效果评价的指标[22]。与S100β蛋白不同的是，NSE作为神经元糖酵解途径的限速酶，它在脑组织损伤后释放入血和脑脊液，主要反映的是神经元的损伤，而在单纯的神经胶质细胞损伤是，其浓度变化并不明显[23]。该次评价结果显示，丙泊酚能降低颅脑损伤患者血清内S100β和NSE的浓度，优于其他全麻药物。

颅脑损伤患者术后意识恢复时间以及术后认知功能的恢复对于患者生活质量极其重要，因此该指标的观察对于本次研究必不可少。MMSE评分作为颅脑损伤患者的认知能力和智力障碍程度的评价量表，其使用客观简单，可以作为评价患者术后康复疗效的指标。

炎症反应是组织细胞损伤病理生理过程中的一个重要组成环节，颅脑损伤也不例外，外周血CRP、TNF、IL-6及IL-1的水平高低反映了组织损伤后炎症反应的剧烈程度[24]。颅脑损伤后此类炎症因子的升高，能促进神经元细胞的凋亡[25]，加重脑组织的损伤程度。动物实验研究发现丙泊酚能通过抑制此类炎性因子的产生，而发挥强大的神经保护作用[26]。该次评价发现异丙酚同样能抑制颅脑损伤患者血清中炎性因子的升高，因此异丙酚对颅脑损伤患者的神经保护效应也可能与此有关。

该系统评价纳入的部分研究未对分配隐藏和盲法进行详细描述，存在选择、实施和测量偏倚的可能性。今后的研究应尽可能采用正确的随机分配方法、实施分配隐藏、盲法及减少各种偏倚的措施并加强对随访相关结局指标的评估。该系统评价所纳入文献均为中、英文已发表文献，缺乏灰色文献，如专题报告、未发表的资料、政府报告和其他传统或非传统文献来源的证据，发表偏倚不可避免，故影响系统评价结果质量。欧美等发达国家由于各种因素急性颅脑损伤的病例并不常见，因此关于该类型的外文文章并不多。受纳入文献数量所限，该研究未能将不同类型手术、不同厂家或输注方式等进行亚组分析，且由于医务工作者对急性颅脑损伤围术期的关注要点不尽相同，所致该研究中部分分析指标仅有2个RCT文献，可能会影响本系统评价结果的论证强度及外推性。

综上所述，通过对14个RCT 1021例患者采用Cochrane系统评价方法进行分析，发现丙泊酚用于颅脑损伤手术患者的麻醉，能降低围术期颅内压，相对提高脑组织氧分压。此外能降低反映损伤程度S100β蛋白和NSE浓度以及抑制术后血清炎症因子的产生，预后观察发现丙泊酚麻醉相较于其他全麻药物具有术后意识恢复快，术后6个月MMSE评分高的特点，进一步证实了其具有神经保护用。丙泊酚的神经保护机制，仍需开展更多高质量、大样本的RCT来予以研究和证实。

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Propofol Anesthesia on craniocerebral injury patients with cerebral protective effects:a systematic review

Ming-yue GE1,Sheng WANG2,Zhi-gang DAI2,Yan-hui HE1
(1.Shihezi University,Shihezi,Xinjiang 843200,P.R.China;2.Department of Anesthesiology, the First Affiliated Hospital of Medicine School of Shihezi University, Shihezi,Xinjiang 843200,P.R.China)

【Objective】To assess patients with Propofol intravenous anesthesia on craniocerebral injury of cerebral protective effect.【Methods】Computer searching cochrane collaboration group specializes in collaborative group database,MEDLINE,pubmed,eMbase,and Chinese Journal full-text database,and hand-searching library collections journals,collect Propofol for anesthesia inoperation of craniocerebral injury patients randomized controlled trial,evaluated study quality,and extracted data,and Meta Analysis by RevMan 5.3 software.【Results】14 trials involving 1021 patients were included.The results of meta-analysis showed that:Propofol can decrease serum inflammatory factor of patients CRP,IL-6,TNF,S100β,NSE and intracranial pressure and elevated brain tissue oxygen partial pressure.【Conclusion】Propofol anesthesia in operation of craniocerebral injury patients with significant brain protection.

Propofol;brain injury;neurprotective;systematic review

1005-8982（2015）34-0044-07

R651.1；R614.24

A

2015-06-20

王胜，E-mail：iamsheng2006@163.com