OPG在肿瘤和CKD中的研究进展

李珍珍 张诗民

OPG在肿瘤和CKD中的研究进展

李珍珍 张诗民

可溶型受体护骨素 (osteoprotegerin，OPG)是肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体，即TRAIL（Tumor necrosis factor-related apoptosis ligand）的一种抑制型受体。一直以来，OPG作为“骨保护素”被研究。最近的研究表明，OPG的功能不仅仅是这一项。近年来，OPG在肿瘤TRAIL耐受、肿瘤淋巴转移、血管钙化及CKD方面有一些研究进展。现针对这几个方面做一综述。

可溶型受体护骨素；肿瘤；淋巴转移；血管钙化

Enrico等[1]发现，β-链蛋白，即β-catenin能上调OPG的表达水平，从而引起肺癌细胞的TRAIL耐受。有研究[2]发现OPG与结肠癌发生淋巴转移及复发过程有相关性。同时OPG含量可以用来预测肾病患者的血管钙化进程和预测患者的存活。OPG可能是在保护肾脏功能和保护血管避免损伤。更多的研究需要去证实OPG在肾脏疾病患者中的治疗和作为生物标志物方面的潜力[3]。

1 OPG与肿瘤

1.1 OPG与TRAIL耐受 TRAIL有5种膜受体，其中DR4、DR5是激动型受体，TRAIL主要通过与这两种受体结合诱导细胞凋亡，被称为“死亡受体”。OPG为一种可溶性糖蛋白，因缺乏死亡结构域而不能启动凋亡通路。

TRAIL的五种受体中，抑制型受体DcR1和DcR2与OPG可竞争地与TRAIL结合，减少TRAIL与死亡受体DR4和DR5结合水平，从而避免细胞发生凋亡。由于受体与TRAIL的结合是启动TRAIL诱导的细胞凋亡的开始环节，也是关键环节，受体与配体的结合状态决定着下游细胞凋亡途径的启动与否。因此，细胞表面TRAIL各种受体的表达情况影响着细胞对TRAIL的敏感性。肿瘤细胞DcR或OPG过度表达具有保护细胞避免TRAIL的致凋亡作用。因此，我们可以通过提高肿瘤细胞死亡受体的表达水平或降低抑制型受体的表达水平来增强其TRAIL敏感性[12]。

寻找能调控抑制型受体表达状态的分子靶点，从而逆转TRAIL耐受可能是一个新的研究方向。Enrico等[3]也发现，β-catenin能通过与TCF-4的相互作用上调OPG的表达水平，从而引起肺癌细胞的TRAIL耐受。国外有关结肠癌的一项研究发现，OPG在结肠癌中高表达，OPG的过表达导致结肠癌的TRAIL耐受。

1.2 OPG与肿瘤骨转移 在体内和体外实验中OPG均表现出显著的抑制骨吸收作用。转基因动物研究发现OPG敲除小鼠表现为严重的骨质疏松，而OPG过表达的小鼠则表现为骨质硬化。

OPG/RANKL/RANK参与了前列腺癌转移的过程。有学者发现与原位的或转移到除骨外其它部位的前列腺癌细胞相比，转移到骨的前列腺癌细胞OPG和RANKL的表达均升高。随着前列腺癌的进展，患者血清中OPG水平也在升高。

1.3 OPG与肿瘤病理特征的相关性 一项273名患者的大样本研究[5]发现OPG与结肠癌T分期，肿瘤分期，有无淋巴转移，及结肠癌术后复发是存在相关性的。这项研究从免疫组化、生存分析、PCR水平研究了OPG在结肠癌中的表达情况。最终发现，OPG也是影响结肠癌患者预后的重要因素之一。根据实验结果，PCR水平指出了结肠癌组织较结肠正常组织有较高的表达差异，同时在有无淋巴结转移上。其最终统计出差异性。另一项研究中，OPG血清水平的ELISA检测最终发现，结肠癌患者不同临床分期间存在着差异，分期越晚，患者血清OPG表达水平越高。

另一项非小细胞肺癌的研究中，其在小样本上研究了OPG与肺癌病理分期的相关性，在T分期，有无淋巴转移及分期上表现出差异性。但是并没有在mRNA和血清水平做研究。根据研究结果[5]，OPG似乎是结肠癌很好的肿瘤标志物，其预测着肿瘤的分期及预后等。但是在其它类型肿瘤中，OPG的研究并不多。未来需要更多的经历投入到OPG的研究之中，其很有可能成为肿瘤发展过程中的一项重要的预测因子。

2 OPG在血管钙化及CKD中的作用

OPG缺失小鼠比起OPG过表达小鼠有更多动脉粥样硬化斑块和血管钙化病变的发生，表示OPG保护了血管避免发生动脉硬化和血管钙化。

循环血OPG水平在CKD患者中呈增加趋势[4]。血清OPG与糖尿病也是存在相关的。那些有大量蛋白尿和/或肾功能不全的患者比没有明显的肾脏疾病患者有较高的血清OPG浓度[5]。循环血OPG在血管钙化和CKD上是一个潜在的生物标志物。

3 讨论

OPG作为肿瘤标志物上具有一定的潜力，但是OPG在其它肿瘤中的表达情况及与临床病理的相关性有多大就需要更多的研究需要去证实。最近的研究[3]表明，OPG同时在CKD形成过程中有一定的预测作用。

OPG具有下调血管钙化的作用，可以防止动脉瘤形成。虽然研究出的OPG如骨质疏松症的治疗剂已经被遗弃，但对OPG在心血管新的潜在用途和肾脏的保护方面的更好的理解，使得它可以作为这些疾病很好的标识物。

[1]Peter A．Holocha,Thomas S．Griffith ．TNF-related apoptosis-inducing ligand(TRAIL):A new path to anti-cancer therapies[J]．European Journal of Pharmacology,625(2009):63-72．

[2]Glass DA 2nd1,Karsenty G．Canonical．Wnt signaling in osteoblasts is required for osteoclast differentiation[J]．Ann N Y Acad Sci．2006 Apr:1068:117-30．

[3]Moro E1,Ozhan-Kizil G,Mongera A．In vivo Wnt signaling tracing through a transgenic biosensor fish reveals novel activity domains[J]．Dev Biol,2012 Jun 15,366(2):327-40．

[4]傅正．OPC RANKL和RANK在肿瘤骨转移中的作用[J]．中国临床肿瘤,31(22):1316-1318．

[5]Shunsuke Tsukamoto,Toshiaki Ishikawa,Satoru Iida,Megumi Ishiguro,Kaoru Mogushi 3．Clinical Significance of Osteoprotegerin Expression in Human Colorectal Cancer[J]．Clinical Cancer Rearch,January 26,2011;DOI:10．1158/1078-0432．

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作者单位：430071武汉大学中南医院第二临床学院