针刺对继发性脊髓损伤的作用机制研究进展*

王剑歌 ，程素利 ，徐家淳 ，李 岩 ，周 震 ，焦召华 ，张仁倩 ，赵志恒

（1.天津中医药大学,天津 300193；2.天津市公安医院,天津 300042；3.天津中医药大学第二附属医院，天津 300150）

针刺对继发性脊髓损伤的作用机制研究进展*

王剑歌1，程素利1，徐家淳1，李 岩2，周 震3，焦召华2，张仁倩1，赵志恒1

（1.天津中医药大学,天津 300193；2.天津市公安医院,天津 300042；3.天津中医药大学第二附属医院，天津 300150）

继发性脊髓损伤是一种严重的中枢神经系统损伤性疾病,针刺治疗对于继发性脊髓损伤所造成截瘫的恢复有肯定的促进作用，同时在改善神经源性膀胱与减轻截瘫性疼痛等合并症方面也有较好的疗效。随着实验技术的发展，研究人员在动物实验中发现针刺对脊髓的结构及功能的影响是多方面的，进一步从神经和生化方面揭示了针刺治疗继发性脊髓损伤的作用机制。对近10年来针刺对继发性脊髓损伤的治疗现状和作用机制进行综述。

继发性脊髓损伤；针刺；作用机制

脊髓损伤（SCI）是一种严重的中枢神经系统损伤性疾病，指脊髓受到各种暴力作用，主要是交通事故、坠落、摔倒、重物打击等外力作用而引起的结构、功能损害。继发性脊髓损伤是指外力所造成的脊髓水肿、椎管内小血管出血形成血肿、压缩性骨折以及破碎的椎间盘组织等形成脊髓压迫而造成的脊髓进一步损害。据不完全统计，中国外伤性截瘫患者每年新增约1万例，给患者家庭和社会带来了沉重的经济负担[1]。因此脊髓损伤的治疗也成了目前医学领域的热点和难点。

针刺疗法对于继发性脊髓损伤所造成截瘫的恢复有肯定的促进作用，同时在改善神经源性膀胱与减轻截瘫性疼痛等合并症方面也有较好的疗效。随着实验技术的发展，研究人员在动物实验中发现针刺对脊髓的结构及功能的影响是多方面的，并逐渐从神经和生化方面揭示了针刺治疗继发性脊髓损伤的作用机制。现将近10年来针刺对继发性脊髓损伤的作用机制做一综述。

1 临床治疗现状

1.1 针刺治疗外伤性截瘫 外伤性截瘫是由于脊髓受到损伤后，出现损伤平面以下运动、感觉、反射功能障碍或消失的疾病。属于中医学“痿证”的范畴。针灸治疗以疏调督脉、益气活血、通经活络为主，大多首选督脉或夹脊穴电针治疗[2-5]。

1.2 针刺治疗脊髓损伤合并症 继发性脊髓损伤除造成截瘫或四肢瘫的严重后果，常合并尿潴留及疼痛等症状，给患者带来了巨大的痛苦，是导致死亡的重要原因。

1.2.1 针刺治疗脊髓损伤后神经源性膀胱 神经源性膀胱是最常见的并发症，常引起严重的尿失禁、尿潴留、尿路感染和尿毒症，甚至殃及肾脏，引起肾功能衰竭。针刺治疗多以督脉穴及夹脊穴为主。

胡启龙等[6]用常规针刺配合针刺膀胱三角区与单纯常规针刺治疗脊髓损伤所致膀胱排尿功能障碍30例，基本痊愈5例，显效17例，好转7例，无效1例，总有效率为96.7%。孟兆祥等[7]电针结合经会阴BTX-A注射治疗脊髓损伤后神经源性膀胱35例，结果治疗后平均尿失禁次数由（12.9±4.8）次/日转为（2.5±0.4）次/日，平均导尿量由每次（100±25）mL 转为每次（440±23）mL，尿失禁量由（1 900±275）mL/d 转为（180±40）mL/d。

1.2.2 针灸治疗脊髓损伤后疼痛 慢性疼痛是继发性脊髓损伤的顽固性合并症之一，是指损伤平面以下皮肤感觉已消失区域出现的表现形式多样的慢性疼痛，严重影响患者的生存质量。针刺治疗以扶正祛邪，活血止痛为主。

樊留博等[8]用电针夹脊穴治疗脊髓损伤后中枢性疼痛34例，根据病变部位选取病变节段双侧夹脊穴，针刺得气后予平补平泻手法，并加电针。治疗后疼痛评定 PRI-T 由（15.78±2.46）转为（4.16±1.24），PRI-S 由（7.29±1.70）转为（2.42±1.01），Barthel指数由（30.71±14.25）转为（44.46±9.94）。

2 针刺治疗的作用机制

针刺对继发性脊髓损伤的治疗作用研究主要集中于两方面，一是减少继发损伤，主要通过改善微循环、减轻或消除继发性病理反应（细胞凋亡）而达到保护残存轴突和神经元的作用；其二是促进神经修复与再生，即促进神经组织，主要是神经元的再生与恢复，进行神经通路的重建等。

2.1 减少继发损伤 继发性损伤病理学过程极其复杂，由局部缺血、炎性因子、兴奋性氨基酸毒性、钙超载、自由基损害及一系列细胞和分子生物化学级联式反应等因素触发，最终导致细胞凋亡，使损伤区域远远超过原损伤区。因此实验人员研究主要通过改善微循环、抑制细胞凋亡等来减少继发损伤。

2.1.1 改善微环境 脊髓损伤后，Ca2+细胞内聚集是导致神经系统细胞毒性死亡的必经途径。李志刚等[9]观察电针对急性脊髓损伤大鼠差异表达基因及Ca2+的影响，发现电针能有效降低脊髓损伤后血清中Ca2+含量，提示电针有可能通过调节Ca2+含量参与脊髓损伤急性期的保护。

内皮素（ET）是血管内皮细胞产生的具有强烈收缩血管作用的生物活性多肽。SCI中，脊髓组织中ET水平升高，主要集中在神经元内，可引起血管痉挛，导致脊髓缺血缺氧，破坏血-脑（脊髓）屏障。席莉等[11]实验证明，在SCI的早期（损伤8 h、24 h及3 d后），夹脊电针疗法可明显抑制ET和TXA2合成，改善损伤区脊髓组织的微循环，稳定细胞膜结构，阻止微血管内血栓形成或栓塞，减少细胞死亡，减少损伤部位的局部缺血缺氧性损害的发生。

2.1.2 抑制细胞凋亡 胱氨酸蛋白酶（Caspase-3）是细胞凋亡过程中的关键酶之一，抑制Caspase-3的活性就可以减少细胞凋亡。周震等[11]实验证明火针干预可明显抑制Caspase-3的蛋白表达，同时有实验证明[12]电针可以下调Caspase-3mRNA及蛋白的表达，进而抑制细胞凋亡。

在脊髓损伤后的细胞凋亡过程中，白介素-1β（IL－1β）作为一种重要的前炎性因子，可能参与了诱导神经元、少突胶质细胞和星形细胞的凋亡[13]。孙立明等[14]实验发现炎性细胞因子IL-1β的表达在脊髓损伤大鼠脊髓损伤后明显增加，经火针治疗后，其蛋白表达呈下降趋势，从而抑制细胞凋亡。

内质网应激启动的凋亡途径是近年才发现的一种新的凋亡途径。IRE1是内质网应激反应起始阶段的感受蛋白。唐炜周等[15]实验证明在脊髓损伤后应用夹脊电针治疗，内质网应激相关因子IRE1的蛋白表达水平降低，即电针通过降低内质网应激凋亡因子，升高抗凋亡因子，抑制内质网应激细胞凋亡。

Bcl-2是一种跨膜蛋白，主要分布于核膜和胞浆内质网，其过度表达能够抑制多种细胞的凋亡，包括去神经生长因子引起的凋亡。李晓宁等[16]采用夹脊电针对大鼠脊髓损伤进行治疗，发现夹脊电针能够促进Bcl-2mRNA的合成，从而促进Bcl-2生成，提高Bcl-2的水平有效抑制脊髓损伤早期细胞凋亡，对脊髓功能的恢复起着重要作用。

热休克蛋白（Hsp）家族是生物细胞在各种应激性刺激作用下产生的一组具有多种生物学保护作用的内源性应激蛋白，其表达对脊髓损伤后的神经元具有保护作用，Hsp70是Hsp家族中最重要的成员。徐维蓉等[17]实验结果说明通过诱导Hsp70mRNA及其蛋白的高表达，减少细胞毒性，从而抑制神经元的凋亡和死亡。

2.2 促进神经修复与再生

2.2.1 促进神经营养因子增多 神经营养因子家族（NTFs）能促进和维持神经元生长、生存、分化的特异蛋白分子，并能支持受损的CNS神经元存活。NTFs分两类：一类是神经营养素（NT）家族，包括NGF、脑源性神经生长因子（BDNF）、NT-3、NT-4/5和NT-6等；另一类是睫状体神经营养因子。

BDNF是1982年于猪脑提取液中获得的一种神经营养因子，是其中迄今发现的对运动神经元的促活作用最强的NTFs，它的增加对维持损伤部位神经细胞的存活和引导神经纤维再生有重要的意义。杜旭等[18]实验观察电针对脊髓损伤大鼠BDNF和神经功能活动的影响，结果表明电针治疗可明显增强脊髓损伤后BDNF的表达，促进脊髓损伤后神经的修复与再生，从而促进肢体功能的恢复。

NGF在一定的条件下可促进未损伤的神经元生芽，重建被破坏的神经回路，对脊髓损伤的重建具有重要作用[19]。侯文光等[20]用电针夹脊穴检测NGF的表达水平，结果显示电针治疗后损伤段脊髓组织中NGF的表达水平明显上调，说明电针夹脊穴可促使损伤段脊髓组织中具有营养和修复神经功能的NGF含量增多，使受损的脊髓神经元及其神经通路得到修复。

NT-3于1990年由Ernfors等发现，它具有较广泛的神经生物活性作用，分布于神经节、脑干、小脑、海马和脊髓等处[21]。刘芬等[22]实验证明电针刺激后内源性NT-3能维持神经元的存活和功能，有利于损伤脊髓内感觉纤维终末的再生、出芽；较长时间的电针刺激可能通过上调NT-3的表达促进损伤脊髓和神经元的修复，参与脊髓可塑性修复。

胰岛素样生长因子I是近年来发现与神经再生有密切关系的一个神经营养因子，是一种由多个氨基酸组成的多肽激素，具有促进神经元及胶质细胞等的增生、分化、营养作用。陈泽锋等[23]实验证明电针治疗慢性脊髓损伤大鼠后，胰岛素样生长因子I在损伤段神经元中表达增多，再作用于其受体，抑制神经元和胶质细胞的凋亡。

2.2.2 促进神经干细胞分化 神经丝巢蛋白（Nestin）是一种细胞骨架蛋白，主要存在于神经上皮干细胞，它的表达与神经干细胞的发育、分化有关，是中枢神经系统发育过程中神经干细胞或神经前体细胞的标志之一。实验证明[24-25]针刺治疗大鼠脊髓损伤后Nestin表达明显，说明针刺作用于损伤后的微环境，放大了促内源性神经干细胞增殖分化的效应，从而修复损伤、恢复神经功能。

Notch信号通路，是一种进化保守的细胞间相互作用机制，在细胞的生长、发育、分化及凋亡中起着十分重要的作用。当notch被激活时，干细胞进行增殖。时素华等[26]实验证明电针治疗大鼠脊髓损伤后损伤节段脊髓组织notch表达降低，提示督脉电针可以抑制notch表达，消除促神经干细胞向胶质分化的信号分子，从而抑制神经干细胞向胶质细胞分化，减少瘢痕的形成，诱导脊髓组织中的神经干细胞向神经元分化，促进脊髓损伤的再生和修复。

2.2.3 重建神经通路 GFAP是星形胶质细胞的特异性标志蛋白，存在于星形胶质细胞的胶质原纤维内，是星形胶质细胞的骨架蛋白。中枢神经系统损伤后，星形胶质细胞反应性增生，突起和胶质丝过度增加，出现表达上调。实验证明电针治疗能够有效减少GFAP的产生，抑制胶质增生，从而有利于损伤神经功能的恢复。

少突胶质细胞是形成髓鞘的细胞，在脊髓损伤后的再生过程中对神经传导通路的重建起着关键作用。杨成等[27]电镜观察髓鞘和少突胶质细胞的超微结构变化，结果表明电针组髓鞘肿胀较轻，少突胶质细胞坏死少。1周后可见较多增生的少突胶质细胞和完整髓鞘，说明脊髓损伤后电针治疗可有效防止神经纤维的溃变，促进少突胶质细胞的增生和再生神经纤维髓鞘再形成。

Slit是一种重要神经生长导向因子，对轴突生长的排斥性有导向作用。尹明锡等[28]实验发现电针治疗对大鼠脊髓损伤后Slit-2mRNA表达具有明显的促进作用，可能对轴突的正确导向性生长发挥重要作用。

Nogo是重要的神经突起生长抑制因子，对神经突起的生长具有很强的抑制作用。它有3种主要异构体（Nogo－A，Nogo－B 和 Nogo－C）。其中 Nogo－A 与神经再生的关系最为密切。尹明锡等[29]在用电针治疗大鼠SCI时发现，脊髓损伤后Nogo-A蛋白表达呈递增趋势，于14 d后最强；经电针治疗，Nogo-A表达减少，实验结果显示电针治疗能够抑制Nogo-A的表达，从而促进受损脊髓神经元功能的恢复。

GAP-43是神经元特异性胞膜磷酸蛋白质，被认为是神经元生长发育、轴突再生和可塑性的分子标记物，可促进神经元的生长、发育、再生及突触的重构。GAP-43基因高表达被认为是神经再生的典型特征，与脊髓再生密切相关。李兵奎等[30]研究显示，督脉电针可以上调GAP-43mRNA表达，增加GAP-43蛋白表达，从而可能增强神经可塑性，促进轴突再生及突触重建，发挥促进脊髓损伤修复的作用。

3 小结

继发性脊髓损伤的治疗目前尚无特效的药物或手术疗法，临床证明针刺疗法疗效可靠、方法简便、经济实惠、无毒副作用。针刺疗法对于继发性脊髓损伤所造成截瘫的恢复有肯定的促进作用，同时在改善神经源性膀胱与减轻截瘫性疼痛等合并症方面也有较好的疗效。但就目前临床治疗继发性脊髓损伤的文献中，研究多为小样本和病例报告，几乎没有多中心和大样本的研究，临床应用上可重复性不高，高质量的研究论文并不多。因此在今后的临床研究中，如能扩大研究规模，规范研究手法，则可探索出更新、更有效、更方便的综合治疗方法。

针刺治疗继发性脊髓损伤的作用机制主要包括减少继发损伤及促进神经修复和再生两个方面，从细胞、分子和信号通路等不同角度进行了实验研究。但是，这些研究都仅是从单方面分析针刺治疗继发性脊髓损伤的作用机制，较为片面；缺乏对作用机理的整体研究，即缺乏大样本、综合性的探索，因此不具备较强的说服力。总体来说，针刺对于继发性脊髓损伤修复中的应用研究还有相当大的探索空间，随着蛋白质组学和基因组学的日渐发展，必须用现代科学技术的方法对继发性脊髓损伤的机理和针刺治疗继发性脊髓损伤的作用机制进行深入探讨，尤其是神经干细胞治疗继发性脊髓损伤，还有待于进一步研究。

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Advances inmechanism studiesofacupuncture for secondary spinal cord injury

WANG Jian-ge1,CHENGSu-li1,XU Jia-chun1,LIYan2,ZHOU Zhen3,JIAOZhao-hua2,ZHANGRen-qian1,ZHAOZhi-heng1
（1.Tianjin University of TraditionalChineseMedicine,Tianjin 300193,China;2.Tianjin Gong’an Hospital,Tianjin 300042,China;3.The Second Affiliated Hospitalof Tianjin University of TraditionalChineseMedicine,Tianjin 300150,China）

Secondary spinal cord injury is a serious injury of central nervous system.Acupuncture has a positive effect for paraplegia caused by secondary spinal cord injury,and has a better curative effecton the complications,such as the neurogenic bladder and pain caused by paraplegia.With the developmentofexperimental techniques,researchers found thatacupuncture treatmenthas extensive influence on the structure and function of the spinal cord through animalexperiments.They further revealed themechanism ofacupuncture in the treatmentofspinal cord injury from neurologicaland biochemicalaspects.This article reviews the experimental researches of secondary spinalcord injury treated by acupuncture in recent ten years.

secondary spinalcord injury;acupuncture;mechanism

R651.2

A

1672-1519（2015）08-0509-04

10.11656/j.issn.1672-1519.2015.08.17

国家自然科学基金项目（81373839）；天津市自然科学基金重点项目（13JCZDJC31800）。

王剑歌（1990-），女，2013级硕士研究生，针灸推拿学专业。

李 岩，E-mail:liyan66950@sina.com。

2015-03-22）

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