2型糖尿病胰岛素治疗的研究新进展

孙娟江苏省南京市鼓楼区华侨路社区卫生服务中心，江苏南京 210005

2型糖尿病胰岛素治疗的研究新进展

孙娟
江苏省南京市鼓楼区华侨路社区卫生服务中心，江苏南京 210005

胰岛素一直以来被认为是治疗2型糖尿病最后的治疗方案，胰岛素的启用被理解为是病情严重恶化或其他药物治疗方案失败后的不得已之选，而最新的指南推荐胰岛素尤其是基础胰岛素作为糖尿病早期的治疗方案，且越来越多的研究表明胰岛素在糖尿病治疗中具有其它降糖药无法替代的作用。由于多数患者对启用胰岛素有诸多顾虑，那么研发符合患者个体化需求的胰岛素将大大提高患者对该类药物的接受度和依从性。

胰岛素；2型糖尿病；研究进展

糖尿病是由多种病因引起的机体胰岛素缺乏和(或)胰岛素生物作用障碍导致的一组以长期高血糖为主要症状的代谢综合征，它已成为全球性严重威胁人类健康的主要慢性疾病之一[1]。 在众多糖尿病治疗药物中，胰岛素在糖尿病的治疗中具有不可取代的作用和地位，是当前最有效的药物之一，而其应用在临床治疗和患者中都存在有一定的误解，传统的观点认为胰岛素治疗意味着病情加重或恶化，一旦医生提出需要使用胰岛素治疗时，多数患者在心理上难以接受进而出现拒绝使用的情况，另外，胰岛素的用药方式复杂、低血糖风险、增加体重等因素也很大程度上影响了患者的依从性。一直以来，胰岛素被作为生活方式干预、锻炼以及口服降糖药等方式治疗失败后的不得已之选。然而，近年来随着对糖尿病病理生理研究的深入，人们对胰岛素的作用有了深入的了解，2007年版美国糖尿病学会(ADA)指南及2006年ADA/欧洲糖尿病研究学会(EASD)共识将胰岛素的使用时间前移，明确提出尽早使用基础胰岛素治疗的观点[2]。2型糖尿病是一种不断进展的疾病，胰岛β细胞的功能衰退是一个复杂的过程，患者及早采用胰岛素治疗可使受损β细胞“充分休息”，并纠正葡萄糖毒性，从而保护部分胰岛细胞功能，并使患者获得较好预后[3]，胰岛素治疗也随之受到越来越多的重视，该文将对近年来较受关注几个胰岛素产品的临床研发的研究进展进行详细介绍,现报道如下。

1 新一代超长效基础胰岛素德谷胰岛素(degiudec)

长效人胰岛素类似物具有恒速释放入血，作用时间长，吸收稳定，重复性好的特点，药效学与胰岛素泵相似，可提供稳定的胰岛素浓度，不仅能有效控制空腹血糖，且较少引起血糖波动及夜间低血糖，因而是较理想的基础胰岛素剂型[4]。我们在临床常见的长效胰岛素为甘精胰岛素(giargine)和地特胰岛(detemir)：甘精胰岛素由Aventis公司研发，其结构中存在锌子，能增加胰岛素六聚体的稳定性，作用时间长，峰浓度低，持续时间长达24 h[5]。地特胰岛素由Novo Nordisk公司研发，为中性可溶性液体，以六聚体形式存在，皮下注射后稀释和扩散缓慢，以极其缓慢的速度释放进入血液，并可与血浆或体液中的白蛋白结合，蛋白结合率为99%，只有与白蛋白分离后的游离胰岛素才能与受体结合发挥作用，其与胰岛素受体的结合延迟，半衰期延长，在低剂量<0.2 U/kg-1时，作用持续时间大约14 h，当使用较高剂量时，接近24 h[5]。目前最新研发的一种长效胰岛素为德谷胰岛素(degiudec)同样由Novo Nordisk公司研发，近期于2012年10月在日本上市，批准治疗1～2型糖尿病，德谷胰岛素是在人胰岛素的基础上去掉B30位的苏氨酸，并通过1个L-γ-谷氨酸连接子将1个16碳脂肪二酸连接到B29位赖氨酸上获得的一种超长效的基础胰岛素类似物[6]。研究表明，德谷胰岛素具有超过24 h的稳态浓度(两次注射之间)，其半衰期为24.5 h，约相当于甘精胰岛素的2倍。长半衰期使德谷胰岛素药代动力学曲线平坦并使其在间隔24 h以上的两次注射之间保证了24 h的稳定浓度[7]，又被成为超长效胰岛素。此外，一项对比研究表明德谷胰岛素每日1次使用与甘精胰岛素相比，在相似的血糖控制情况下能够减少低血糖的发生[8]，而其药代动力学特点使其可能以每周3次的方式应用，在相似的剂量下，每周3次的德谷胰岛素与每日1次的甘精胰岛素治疗和地特胰岛素在血糖控制和低血糖发生方面是相似的，但减少了注射次数，有助于提高患者的依从性。

2 新型超速效胰岛素

速效胰岛素能够迅速吸收起效，一般在餐前服用来限制餐后高血糖，是一类快速起效的人胰岛素类似物，其在发挥作用时尽可能的模拟人生理胰岛素释放，目前临床上常见的速效胰岛素有：诺和锐 (门冬胰岛素)，优泌乐(赖脯胰岛素)、速秀霖(国产赖脯胰岛素)。据悉，近期Novo Nordisk公司正在研发一种“超速效胰岛素”，这类胰岛素其实是一种更为速效的门冬胰岛素，现已经进入III期临床，试验将比较这种“超速效胰岛素”与传统门冬胰岛素在1型糖尿病患者基础-餐时治疗方案中的作用效果，以及两者在与二甲双胍联用降低2型糖尿病患者餐时血糖的效果。与现有的短效胰岛素相比，这种新型的“超速效胰岛素”因其更快的起效速度将有望更好模拟体内生理的情况下胰岛素释放反应。

另一种正在研发中的 “超短效胰岛素”被命名为“BIO123”，这种“超速效胰岛素”是一种重组人胰岛素，辅料中硫酸镁的加入使得药物的吸收得到改善，并且减少了注射部位的不良反应。现该药正处在II期临床阶段，且已证实其吸收速度快于现有的赖脯胰岛素。

3 聚乙二醇化的赖脯胰岛素（LY2605541）

聚乙二醇化技术的发展，通过聚乙二醇化对蛋白质进行修饰很大程度上改善了蛋白多肽类药物易引起人体免疫反应和在体内半衰期短的问题，这项技术同样被应用在新型胰岛素的研发之中。外源性胰岛素普遍肾小球清除率高，在体内半衰期短的问题，而近期研发的聚乙二醇化的赖脯胰岛素有望在改善这些问题上做出巨大贡献。聚乙二醇化的赖脯胰岛素是一种新型的胰岛素，它是赖脯胰岛素B链的第28位的赖氨酸与一个20KDa的聚乙二醇链通过共价键结合，从而产生一个更大的分子结构而制成。聚乙二醇化改变了赖脯胰岛素在体内的组织分布，使赖脯胰岛素吸收延迟，并且降低了肾脏清除率，聚乙二醇化使得赖脯胰岛素在体内的作用时间延长了36 h以上[9-10]。此外，聚乙二醇化使得赖脯胰岛素体积结构增加，从而可能减少其向外围组织如脂肪组织的转运，这也有望降低胰岛素治疗中引起患者体重增加的副作用，这一点也已在II期临床试验中得到证实。研究还发现，聚乙二醇化赖脯胰岛素相比于甘精胰岛素，前者持续时间更长且变异性更低[10-11]。目前，关于聚乙二醇化赖脯胰岛素的III期临床试验正在进行之中

4 添加透明质酸胰岛素

将胰岛素与重组人透明质酸结合是进一步增加胰岛素吸收速度的一个重要方法[12]，透明质酸酶可以通过暂时性地打破间质障碍加速联合用药分子的分散和吸收，重组人透明质酸酶与赖脯胰岛素、人胰岛素、门冬胰岛素、赖脯胰岛素或赖谷胰岛素分别结合的研究表明，重组人透明质酸的加入均使上述胰岛素起效增快，两者结合产生了“超速效胰岛素”，这也在健康志愿者试验中得到了证实，另外，透明质酸的加入还降低了胰岛素的变异性[13]。

综上所述，胰岛素在糖尿病的治疗中发挥着越来越重要的作用，近年来胰岛素的开发研究取得了惊人的进步，新型胰岛素产品不断涌现，未来的胰岛素将更加能提高患者依从性，减轻病人注射用药的痛苦，也将可以更有效地控制糖尿病病情，减少并发症，提高糖尿病人的生活质量。

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New Progress in the Study of Type 2 Diabetes with Insulin Treatment

SUN Juan
Gulou District of Nanjing city Jiangsu Province Huaqiao Community Health Service Center,Nanjing，Jiangsu Province，210005 China

Insulin has long been considered the final treatment for type 2 diabetes,and insulin is understood to be an alternative to the failure of the disease or other drugs,and the latest guidelines suggest that insulin is an early treatment for diabetes.Since most patients have many concerns about the opening of the insulin,then the development of patients with individualized needs of insulin will greatly improve the patient's acceptance and compliance.

Insulin;Type 2 diabetes;Research progress

R259

A

1672-4062（2015）10（a）－0078-03

2015-07-07）

孙娟（1975.7-）,江苏扬州人，本科，主管药师,研究方向：药学