乳腺癌合并糖尿病的关联性研究

崔舜瑀，于龙飞，陈明明.吉林省肿瘤医院，吉林长春 300；.吉林省春光康复医院，吉林长春 300

乳腺癌合并糖尿病的关联性研究

崔舜瑀1，于龙飞2，陈明明1
1.吉林省肿瘤医院，吉林长春 130012；2.吉林省春光康复医院，吉林长春 130012

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，随着医疗技术的不断发展，人们对疾病的治疗渐渐由治疗扩展到预防，对乳腺癌的发生因素进行研究，可以及早的对其进行干预进而降低乳腺癌的发病几率。近年来，有临床研究表明，糖尿病也是乳腺癌的高危因素，特别是2型糖尿病，同时还有研究发现，某些抗糖尿病的药物可以降低发生乳腺癌的风险，但是其发生机制，尚未被证实，该研究就糖尿病与乳腺癌的关联性展开论述。

乳腺癌；糖尿病；关联性

近年来，随着乳腺癌与糖尿病的发病率逐渐的上升，引起人们对乳腺癌与糖尿病的关联性的研究。通过流行病学研究与临床研究，人们发现，糖尿病尤其是2型糖尿病是乳腺癌的高危因素[1]。

1 乳腺癌与糖尿病的流行病学研究

1.1 乳腺癌的流行病学

乳腺癌的发病率占女性恶性肿瘤发病率的23%，死于乳腺癌的女性患者占女性因癌症死亡的女性的14%，我国虽然不是乳腺癌的发病率最高的国家，但是，近年来，我国乳腺癌的发病率也称逐年是上升的趋势。有统计数据显示：2000—2005年，我国乳腺的患者的增加4.7万人，因乳腺癌死亡的人数有1.3万，已经成为危害女性健康的恶性肿瘤的首位。

1.2 糖尿病的流行病学

近几年糖尿病的发病率在全球范围内越来越高，其中绝大多数糖尿病患者为2型糖尿病。目前全世界的糖尿病患者大约有3.66亿，据世界卫生组织统计后估计2030年全世界的糖尿病患者将会达5.52亿之多。我国也是糖尿病的高发国家，有调查数据显示：在我国20岁以上的人群中，男性糖尿病的患病率为 10.6%，而女性糖尿病的患病率为8.8%，整体人群中糖尿病的患病率高达9.7%，也就是说几乎每10个人中就有一个糖尿病患者。由此推算，我国的糖尿病患者人数在1个亿以上，目前，我国是全世界所有国家中糖尿病的患病率增加最快的国家之一，预计到2020年我国的糖尿病患者人数会超越印度而位居世界第一。

2 乳腺癌与糖尿病的相关性

美国有一项始于1976年的队列研究，研究以116名30～55岁的护士为研究对象，通过对研究对象进行20年多的随访发现，糖尿病患者的乳腺癌的发病率比健康人群患乳腺癌的风险高17%，且糖尿病史越长，其患乳腺癌的风险就越高。我国2002—2008年之间在湖南也做了一项类似的研究，证实了糖尿病提高了患乳腺癌的风险这一理论。糖尿病增加乳腺癌的患病风险的同时也增加了乳腺癌的死亡风险，多项研究显示：合并糖尿病的乳腺癌患者的死亡率比非糖尿病的乳腺癌患者的死亡率高。据报道，有18%的乳腺癌患者都合并糖尿病，同时研究也发现，合并有糖尿病患者的肿瘤体积更大、恶性程度更高，淋巴结转移与浸润的几率更高。此外，糖尿病能缩短乳腺癌患者的无病生存期和/或增加患者死亡率。刘新会[2]的研究发现生化检查糖化血红蛋白＞7%的女性乳腺癌患者的死亡率较糖化血红蛋白＜6.5%的女性乳腺癌患者高出1倍以上，同时，糖化血红蛋白＞7%的乳腺癌患者的无病生存期明显缩短。此外,合并有糖尿病的乳腺癌患者化疗后毒副反应较为严重。因此，对乳腺癌患者技能型糖尿病筛查，对指定患者的治疗方案，评估患者的预后具有重要意义。

3 糖尿病与乳腺癌的共同作用机制

糖尿病患者由于疾病的病理改变通常使患者伴有高胰岛素血症，而胰岛素水平的升高反而促进胰岛素抵抗的形成并提高胰岛素样生长因子生物学活性。而Bao L等[3]的研究发现乳腺癌细胞中的胰岛素、IGF-IR以及IRS-I/II表达水平较高，同时也发现血液中高浓度的I G F-I会使乳腺癌的发病风险升高28%。在其他的恶性肿瘤与糖尿病的关系研究中发现，使用胰岛素对糖尿病患者进行治疗可以增加许多恶性肿瘤的发生于发展的风险。在众多的微小RNA之中，对糖尿病以及乳腺癌密切相关的主要有 miR-21、miR-34a、let-7。miR-21是一种促癌基因，临床上已经将此基因作为评估乳腺癌浸润性以及预后标志物之一。同时miR-21还可以抑制胰岛素的作用进而抑制胰岛的功能，致使胰岛素的抵抗力加强，最终促使糖尿病的形成。miR-34a基因是P53基因的下游效应子。有研究表明，肿瘤细胞代谢所需要的能量主要来源于糖酵解，因此，miR-34a基因高表达，能可以诱发糖尿病，并促进肿瘤细胞的增殖。let-7基因是一种抑制癌细胞增长的基因，同时，let-7基因的高表达可以葡萄糖耐量降低进而起到抗糖尿病的作用。国内外有大量的实验研究已经证实这一项结论，let-7也有可能成为乳腺癌与糖尿病治疗的新靶点。

4 糖尿病对乳腺癌的促进机制

毋庸置疑，糖尿病患者的血糖水平高于健康人的血糖水平，有研究表明，是癌组织增殖与生长的主要能量来源是糖酵解，因为要生成相同量的ATP，糖酵解比氧化磷酸化这一生化过程需要更多的葡萄糖，因此癌组织的增殖与生长对糖有较高的需求，所以较高的血糖水平有利于癌组织的增殖与生长。而糖的分解与代谢过程中还能产生大量自由基以及活性氧簇，而癌细胞对抗氧化物酶的表达水平降低，清除活性氧簇的能力下降，致使体内的活性氧簇蓄积，进而损伤细胞DNA，从而导致癌症细胞的产生。与此同时，活性氧簇还可以作为信号分子增加肿瘤组织血管内皮生长因子的表达进而促进癌症组织中血管的生成，还可以增加基质金属蛋白酶以及尿激酶纤溶酶原激活因子的表达进而导致基底膜的分解，促进癌症转移。

糖尿病对乳腺癌的促进作用的另一个体现就是糖尿病患者的胰岛素血症以及高胰岛素抵抗。胰岛素是一种由胰岛β细胞分泌的多肽类激素，其主要功能是与胰岛素受体结合促进外周组织对葡萄糖的利用进而降低机体血糖水平。胰岛素受体主要表达于骨骼肌、肝脏与脂肪组织，同时，胰岛素受体也表达与健康的乳腺组织与乳腺癌细胞中。在健康的组织中，胰岛素受体的表达方式就是正常的表达，儿在乳腺癌组织中，胰岛素受体呈现一种过度表达的状态，在乳腺癌细胞存在胰岛素受体的过度表达现象，这可能与抑癌基因P53的失活以及肿瘤基WNT1、ERBB2和RET的活化有关。过度表达的胰岛素受体在机体内与胰岛素结合后可作为一种生长因子，加快细胞的有丝分裂，促进肿瘤细胞的增长。而糖尿病患者并发的高胰岛素血症可以通过促进IGF-I的合成以及抑制胰岛素样生长因子结合蛋白的合成，促使游离的IGF-I浓度增加并且生物学活性增强。与胰岛素相比而言，IGF-I的促进细胞有丝分裂的功能及抗细胞凋亡的作用更强。除此之外，多肽类激素能增加乳腺癌与糖尿病的风险，与糖尿病与乳腺癌关系较为密切的多肽类激素是脂联素与瘦素，二者均能增加糖尿病与乳腺癌的风险。脂联素可以抑制细胞增殖、促进细胞凋亡，同时脂联素类似一种抗炎因子，可以抑制炎症基因表达的同时限制炎症因子的活性，进而抑制血管新生、抑制细胞分化[4]。瘦素通过与其特异性受体结合，活化相关的信号通路，增强蛋白水解酶的活性、降解细胞外基质，进而促进肿瘤血管的新生以及肿瘤转移。最终增加乳腺癌与糖尿病的发病风险。

除此之外，体内的性激素的调节与糖尿病以及乳腺癌均具有一定的相关性。2型糖尿病的患者大多数存在胰岛素抵抗的症状，高水平胰岛素一方面可以降低肝脏中性激素结合蛋白以及白蛋白的合成,致使血液中游离的雌激素水平上升,另一方面可以促进雄激素的合成以及分泌,雄激素可以竞争性结合性激素结合蛋白,进而使血循环中游离的雌激素浓度升高。雌激素对乳腺的生长发育有重要的作用，长期高浓度的雌激素可以导致乳腺组织的增生，从而诱导乳腺癌的发生和发展。通常有大约30%～50%的雌激素与血液中的性激素结合蛋白结合，其余的雌激素与血浆白蛋白相结合，仅有大约1.5%为游离雌激素，只有游离雌激素才能促进乳腺的生长发育。因为游离雌激素与雌激素受体相结合，从而发挥生物学作用。

5 抗糖尿病药物在乳腺癌中的作用

二甲双胍是已使用比较普遍的治疗2型糖尿病的药物，其对糖尿病的治疗效果在临床上已经得到广泛的验证。近年来，多项关于二甲双胍与乳腺癌的相关性的研究在国内外开展，虽然实验大多证实了，二甲双胍可以降低乳腺癌的发病风险，但是二甲双胍抗乳腺癌的作用机制并不清楚。国内外的学者推测，二甲双胍抗乳腺癌的作用机制可能与以下因素有关：（1）乳腺癌细胞表面的胰岛素受体呈现高表达的状态,二甲双胍可以激活A M P K通道来增加胰岛素敏感性并降低胰岛素水平以发挥抗肿瘤作用。（2）二甲双胍可以A M P K，抑制细胞生长或是直接诱导细胞凋亡。（3）二甲双胍可以使乳腺癌患者的长期记忆细胞增生,进而提高对肿瘤的免疫。

综上所述，随着合并糖尿病的乳腺癌的发病率不断的增加，人们越来越肯定而至之间的联系，随着医疗技术的不断发展，二者之间的相互作用必然会越来越清晰，进而为研究治疗乳腺癌与糖尿病的新靶点提供科学的依据，并为二者的二级预防、降低二者的发病率奠定基础。

[1] 沈丽,段卫明,陶敏.乳腺癌与糖尿病关联研究的新进展[J] .现代仪器与医疗,2014,20(1):17-21.

[2] 刘新会.糖尿病与肝细胞癌的相关性研究[D] .南方医科大学,2014.

[3] Bao L,Yan Y,Xu C,et al.MicroRNA-21 suppresses PTEN and hSulf-1 expression and promotes hepatocellular carcinoma progression through AKT/ERK pathways[J] .Cancer Lett,2013,337(2):226-236.

[4] 徐静.SLC30A8（ZnT8）基因多态性及其他危险因素与2型糖尿病的关联研究[D] .第三军医大学,2012.

R737.9

A

1672-4062（2015）10（a）－0064-02

2015-07-02）

崔舜瑀(1981-)，男，吉林长春人，研究生，主治医师，主要从事研究乳腺疾病工作。

于龙飞(1988-)，男，吉林长春人，研究生，药师，研究方向:中西药。