肾素-血管紧张素系统阻滞剂治疗糖尿病肾病的研究进展

张伟强(综述)，田二云(审校)

(武装警察部队总医院急救中心，北京 100039)



肾素-血管紧张素系统阻滞剂治疗糖尿病肾病的研究进展

张伟强(综述)，田二云※(审校)

(武装警察部队总医院急救中心，北京 100039)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.05.033

随着人民生活水平的提高，糖尿病已成为危害人类健康的首要疾病，糖尿病肾病亦成为发达国家导致患者慢性肾衰竭的第一位原发病。肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)不但能够降低血压，而且能够减少糖尿病肾病患者的蛋白尿，延缓肾衰竭的进展，但是糖尿病肾病患者的生存率仍有待提高。血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)由于很多患者不能忍耐其干咳的不良反应，而选择血管紧张素受体抑制剂(iotensin receptor blocker，ARBs)。常规剂量并不能有效减少糖尿病肾病患者的蛋白尿，超剂量使用的安全性及能否改善患者的长期预后仍有待研究。如何更好地应用RAS阻滞剂，从而提高糖尿病肾病患者的预后，成为目前临床有待解决的重要问题。现就RAS阻滞剂改善糖尿病肾病患者预后的最新研究进行综述。

1糖尿病肾病的发生率及预后

糖尿病肾病是糖尿病常见微血管并发症，也是糖尿病患者的主要死亡原因之一。糖尿病现已成为美国、日本、欧洲等许多国家地区慢性肾脏病和慢性肾衰竭的第一位原发病，也已经成为导致患者进入血液透析的首要原因[1],在我国的患病率也在不断上升。最近的一项回顾性的研究调查发现，约8%的中国2型糖尿病患者存在糖尿病肾病或非糖尿病性肾病[2]。血液透析、糖尿病和慢性肾脏疾病都与心血管疾病导致的发病率和病死率密切相关。持续微量蛋白尿(尿白蛋白排泄30～300 mg/24 h)的患者较正常微量蛋白尿的患者增加了10～20倍的促进糖尿病肾病进展的风险[3]。蛋白尿的发生与心血管疾病导致的病死率的增加密切相关[4]。

2RAS的传统认识与新认识

传统认识，循环系统中肾素主要来自肾脏，它是由肾近球细胞合成和分泌的一种酸性蛋白酶，经肾静脉进入血液循环，以启动RAS的链式反应。当各种原因引起的肾血流灌注减少时，肾素分泌就增多；当血浆中Na+浓度降低时，肾素分泌也增加。近年来随着分子生物学技术的广泛应用，在心肌、血管平滑肌、骨骼肌、脑、肾、性腺等多种器官组织中均有肾素及血管紧张素原的基因表达，且这些组织富含血管紧张素转换酶和血管紧张素Ⅱ的受体，从而证实除全身性的RAS外，在心血管等器官组织中还存在相对独立的局部RAS，它们通过旁分泌和(或)自分泌方式直接调节心血管活动。越来越多的证据表明，这种局部RAS比循环RAS在心血管活动调节中起着更直接、更重要的生理与病理作用。血浆中，或组织中的肾素底物，即血管紧张素原，在肾素的作用下水解，产生一个十肽(1～10)，为血管紧张素Ⅰ。②在血浆和组织中，特别是在肺循环血管内皮表面存在血管紧张素转换酶，血管紧张素Ⅰ在血管紧张素转换酶的作用下，其C端水解切去2个氨基酸残基，产生一个八肽(1～8)，为血管紧张素 Ⅱ，RAS在糖尿病肾损害进程中发挥着重要作用。血管紧张素 Ⅱ能够通过作用于血管紧张素受体1使小动脉平滑肌收缩，这些作用使血压升高，它还可增加心肌收缩力，增加肾小管对钠的重吸收，促进心肌肥厚等。

有研究证实血管紧张素 Ⅱ能够刺激氧自由基介导的糖尿病肾病的肾损伤[5]。循环RAS主要通过影响动脉顺应性和钠代谢调节动脉血压，对人体的病理生理产生短期效应，而局部组织的RAS对人体病理生理产生具有重要的长期效应，过度激活可产生更严重的病理生理改变。

肾素阻滞剂抑制了血管紧张素原转换为血管紧张素Ⅰ，ACEI阻止了血管紧张素Ⅰ转化为有活性的血管紧张素 Ⅱ，并增加了缓激肽的有效性。缓激肽的蓄积导致了部分患者干咳的发生。ARBs选择性地对抗血管紧张素Ⅱ是通过抑制血管紧张素受体1、增加血管紧张素受体2活性来实现的。血管紧张素受体2发挥与血管紧张素受体1相拮抗的作用，包括血管舒张、抗炎、抗肥厚等作用。

3RAS阻滞剂延缓糖尿病肾病进程

ACEI和ARBs广泛用于慢性肾脏病的治疗，它们可以降低肾小球滤过压从而减少蛋白尿的排泄和延缓肾功能恶化进程。研究证实ARBs能够降低2型糖尿病肾病患者的尿蛋白、空腹胰岛素水平和胰岛素抵抗[6]。一项动物实验证实，厄贝沙坦能够预防糖尿病肾病增加的氧化应激[7]。最近一项以内皮型一氧化氮合酶基因阴性的db/db小鼠为研究对象的动物实验亦显示ACEI不仅能减少蛋白尿、减轻肾小球硬化症、减少巨噬细胞的浸润，对于糖尿病肾病还能提供额外的益处[8]。一项关于糖尿病肾病和慢性肾脏病1～5期患者的临床研究亦证实厄贝沙坦能够安全有效地通过降低血压和蛋白尿的排泄来延缓有效肾小球滤过率的降低，从而延缓糖尿病肾病的进程[9]。

4结缔组织生长因子与巨噬细胞趋化因子在糖尿病肾病的应用

结缔组织生长因子(connective tissue growth factor，CTGF)是20世纪90年代初从人脐静脉内皮细胞中分离纯化得到的一种富含半胱氨酸的细胞因子，属于CCN家族(包括Cyr61/Cef10、NOV和ELM-1)的一种生长调节因子。CTGF蛋白质是相对分子质量为36 000～38 000的分泌性基质蛋白。体外试验显示，CTGF能诱导细胞外基质蛋白的合成增加，并且在高糖、机械张力，晚期糖基化终产物和转化生长因子β下，CTGF在肾脏细胞表达明显增加[10]。在db/db糖尿病小鼠和链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠在肾小球和扩张的近曲小管均检测到CTGF的信使RNA和蛋白增加[11]。临床报道与正常白蛋白尿的糖尿斌患者相比较，1型糖尿病肾病患者血CTGF水平和巨噬细胞趋化因子是升高的，并且与白蛋白尿和肌酐清除率相关[12]。巨噬细胞趋化因子作为前炎性因子促进了糖尿病肾病肾脏纤维化的形成。临床研究证实，肾脏的高灌注与尿液中的增加的炎性细胞因子密切相关[13]。因此，CTGF、巨噬细胞趋化因子可作为糖尿病肾病发展的一个指标。

5RAS阻滞剂改善糖尿病肾病患者生存率的研究

Rossing等[14]报道超大剂量厄贝沙坦(900 mg/d)比现在常规推荐的剂量厄贝沙坦(300 mg/d)更能安全有效地保护糖尿病肾病患者的肾功能，并且不依赖于血压和肾小球滤过率的变化。Ros-Ruz等[15]报道大剂量厄贝沙坦(600 mg/d)治疗糖尿病肾病患者，随访3年，通过减少尿蛋白，能延缓肾功能不全的进展，并且安全有效。最近的一项临床研究给予1型糖尿病患者5年RAS阻滞剂，结果发现患者中止RAS阻滞剂的治疗后，药物在血流动力学、全身血管功能、肾脏炎症以及皮肤氧化应激方面都能保持长期的疗效[16]。Fukami等[17]发现在糖尿病肾病中，替米沙坦能够通过刺激血管紧张素Ⅱ-血管紧张素受体1轴减轻由于年龄诱发的肾脏足细胞的DNA的损伤及脱落。在糖尿病肾病肾脏移植患者中，RAS阻滞剂的联合治疗能够有效地控制血压，并降低高心血管疾病发生的风险[18]。一项研究显示阿吉利仑作为肾素抑制剂，它的双重RAS阻滞作用与1型糖尿病肾病患者的动脉血管顺应性及肾脏血管舒张有关[19]。临床研究显示RAS阻滞剂与钙通道拮抗剂能够有效降低糖尿病肾病患者血清中的炎性因子水平和尿中氧化应激因子水平[20]。替米沙坦能够降低高血压与非高血压糖尿病肾病患者的微量白蛋白尿，从而延缓肾功能恶化[21]。

6小结

糖尿病肾病患者治疗是多靶点的，包括有效地控制血压、减少蛋白尿，防治心血管并发症和阻止RAS。肾内RAS的激活在糖尿病肾脏的病理生理发展中起重要作用。ACEI由于其导致患者干咳的不良反应，限制了其临床广泛应用。ARBs是剂量依赖性的抑制血管紧张素Ⅱ。临床常规的ARBs剂量是基于作为抗高血压的疗效，可以阻止循环中RAS，不足以阻止肾组织的RAS，导致慢性肾脏病的进一步进展。ARBs对糖尿病肾病患者的预后还有待长期、大规模前瞻性研究来证实。

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摘要：糖尿病肾病已经成为糖尿病患者进入终末期肾脏病的主要病因，危害着人类的健康。肾素-血管紧张素系统(RAS)阻滞剂能够降低糖尿病肾病的尿蛋白，广泛应用于临床。常规剂量的RAS阻滞剂不能有效阻滞组织中的RAS，对于糖尿病肾病肾衰竭的延缓作用较弱。大剂量，甚至超大剂量的RAS阻滞剂能更加安全有效地降低糖尿病肾病的尿蛋白，延缓肾衰竭。结缔组织生长因子以及巨噬细胞因子可作为新的诊断糖尿病肾病肾功能进展的指标。

关键词：糖尿病肾病；肾素-血管紧张素系统阻滞剂；血管紧张素转换酶抑制剂；血管紧张素受体阻断剂

Research Progress on the Rennin-angiotensin System Blockers in the Treatment for Diabetic NephropathyZHANGWei-qiang,TIANEr-yun. (EmergencyCentre,BeijingGeneralHospitalofChinesePeople′sArmedPoliceForces,Beijing100039,China)

Abstract:Diabetic nephropathy has become the main cause of end-stage renal disease in diabetic patients,and seriously endanger the human health.Renin-angiotensin system(RAS) blockers can reduce the urine protein level in patients with diabetic nephropathy,that it has been widely used in clinic.Regular doses of the renin-angiotensin system blockers cannot effectively block rennin-angiotensin system in the organization,and contributes quite little to delaying the renal failure in patients with diabetic nephropathy.However,high doses,even very high doses of the RAS blockers can safely and effectively reduce the urine protein level in patients with diabetic nephropathy,and delay the renal failure.Connective tissue growth factor and macrophage factor can be used as new diagnostic indicators of renal function development in patients with diabetic nephropathy.

Key words:Diabetic nephropathy; Renin-angiotensin system blockers; Angiotensin converting enzyme inhibitors; Angiotensin receptor blockers

收稿日期：2013-09-21修回日期：2014-09-19编辑：相丹峰

中图分类号：R451

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)05-0857-03