子宫内膜异位症分子生物学研究进展

武　力(综述)，郑海燕(审校)

(1.天津滨海新区塘沽妇产医院病理科，天津 300451; 2.天津医科大学第二附属医院病理科，天津 300211)



子宫内膜异位症分子生物学研究进展

武力1※(综述)，郑海燕2(审校)

(1.天津滨海新区塘沽妇产医院病理科，天津 300451; 2.天津医科大学第二附属医院病理科，天津 300211)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.05.029

子宫内膜异位症(endometriosis，EMs) 是雌激素依赖的多因素疾病，是育龄妇女的常见病和多发病，发病率高达10%～15%，且近年有升高的趋势[1]。虽然病理学上定义EMs为良性疾病，但其具有侵袭、种植及复发率高等恶性生物学行为。目前，EMs的病因尚未完全阐明，存在多种假说，如子宫内膜种植学说、体腔上皮化生学说、淋巴及静脉播散学说和诱导学说、遗传学说、免疫学说等，其中最经典的是子宫内膜种植学说[2]。近年，郎景和[3]提出“在位内膜决定论”，认为EMs患者的在位子宫内膜的组织形态和超微结构方面显现出更活跃的功能、更强的血管增生、迁徙及侵袭能力。为验证这一理论，深入研究EMs的病因及发病机制，许多学者对子宫内膜的某些分子生物学指标进行了检测，综述如下。

1雌激素和雌激素受体

雌激素和雌激素受体(estrogen receptor，ER)结合后可调节基因的表达，其在EMs的发生、发展中起重要作用。Bulun等[4-5]研究结果显示，有活性的雌二醇可加重EMs的病理进程和临床症状，异位内膜组织中ERβ表达增加，而ERα表达减少，两者比值增加，引起异位内膜局部雌激素代谢障碍，导致异位子宫内膜间质细胞增殖。Trukhacheva等[6]研究显示，ERα在异位内膜组织中可抑制孕激素受体的表达，而ERβ的高表达抑制了ERα的表达，促进孕激素抵抗，推测ERβ高表达可促使异位子宫内膜细胞增殖，并提出选择性ER拮抗剂可作为未来治疗EMs的新方法。近年研究显示，异位内膜的生长不仅依赖于卵巢分泌的雌激素，其本身还能自分泌具有高雌激素活性的雌二醇，且缺乏雌二醇转化为雌酮这一重要降解途径，同时由于17β羟类固醇脱氢酶Ⅱ的缺乏，削弱孕酮对抗雌激素诱导的增生作用，导致异位内膜异常增殖[7]。翟永宁等[8]研究发现，随着雌激素水平的增加，子宫内膜细胞的凋亡减少，致使子宫内膜过度生长。

2芳香化酶细胞色素P450arom

P450arom是细胞色素P450的一种，是雌激素合成的限速酶，其可以调节人体不同部位雌激素的合成以维持正常的生理和内分泌功能，在子宫内膜细胞内的表达由启动子调控，正常子宫内膜没有P450arom的表达，发生EMs时，P450arom被激活，促进异位病灶内雌激素的合成，雌激素持续增加，引起异位内膜的异常增殖[9]。曲军英等[10]研究发现，P450arom mRNA及蛋白质在异位内膜的表达明显高于在位内膜和非EMs患者的子宫内膜。Smuc等[11]研究显示，P450arom在异位内膜中高表达，而在非EMs患者的子宫内膜中表达极低。Acién等[12]采用免疫组织化学法研究发现，P450arom在异位内膜组织中呈阳性表达，而在非EMs患者的子宫内膜呈阴性表达。Matsuzaki等[13]研究表明，P450arom在EMs患者增生期与分泌期的表达差异无统计学意义，提示EMs患者P450arom的表达是通过自分泌或旁分泌的方式来调节的，与月经周期无关。以上研究表明，异位病灶内P450arom的高表达提示高雌激素状态，并诱发异位病灶的异常增殖，是EMs发生、发展的重要条件。近年来，芳香化酶抑制剂已用于多种雌激素依懒性疾病的治疗，其对乳腺癌的治疗效果肯定，但对EMs的疗效尚需进一步验证。

3肝细胞生长因子和肝细胞生长因子受体

肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)又称为扩散因子，是一种由间质细胞合成并分泌的多效生长因子，是迄今为止发现的相对分子质量最大的生长因子，其在人类血液和组织中广泛分布。c-Met是原癌基因的产物，是肝细胞生长因子的受体，是具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白，在上皮细胞表达而在间质细胞无表达。HGF与c-Met结合后，可诱导c-Met酪氨酸激酶自体磷酸化，从而发挥HGF的生物学功能，促进细胞增殖、迁移及血管生成[14]。近年许多学者就HGF与EMs发生、发展的关系进行了研究，周静等[15]研究显示，EMs患者血清中HGF的水平高于对照组，并提出HGF联合糖类抗原 125检测EMs的灵敏度和特异度均高于两者单项检测，其为EMs的血清学诊断提供了参考价值。宗利丽等[16]研究发现，EMs患者在位内膜和异位内膜中HGF、c-Met基因和蛋白呈阳性表达，异位内膜的阳性表达强度高于在位内膜。徐蕾和张向宁[17]的研究结果与宗利丽等[16]一致。而吴娟子等[18]研究结果显示，HGF在在位内膜的表达强度高于异位内膜。张静等[19]对EMs患者手术中收集的腹腔液进行检测发现，HGF水平明显升高，腹腔液中的细胞因子可调控HGF的合成，而HGF又可诱导血管中的单核细胞渗透到腹腔，并转化为巨噬细胞，进而释放各种细胞因子，形成正反馈。研究表明，在位和异位内膜中HGF、c-Met的表达异常均会引起子宫内膜细胞的增殖，凋亡细胞数目减少，异位内膜基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)表达增多，使细胞外基质降解作用增强，细胞间黏附作用减弱，导致细胞分离和扩散，促进异位子宫内膜细胞的迁移、侵袭和种植[20-21]。

4细胞及免疫因子

EMs患者的腹腔液中含有多种成分，包括巨噬细胞以及由巨噬细胞合成和分泌的免疫因子，免疫因子可刺激T、B淋巴细胞的增殖和活化，介导免疫反应，与巨噬细胞共同营造一种盆腔微环境，以利于子宫内膜细胞的种植和子宫内膜异位症的形成[22]。EMs患者腹腔液中巨噬细胞的水平与活性均显著高于正常妇女，腹腔液中随着活化的巨噬细胞的增多，其产物，如白细胞介素(interleukin，IL)(IL-1A、IL-6、IL-8)、肿瘤坏死因子α、转化生长因子β(transforming growth factor β，TGF-β)等也随之增多，诱导血管内皮生长因子增加，促进异位灶血管生成；同时，IL-6增加可诱导单核细胞向巨噬细胞转化，从而调节其他细胞因子的分泌，促进细胞分化和增殖[23]；IL-8可增加MMP-2和MMP-9的活力，有利于细胞外基质的降解，促进异位病灶的转移和侵袭，加速EMs的发生、发展[24]。Quaranta等[25]研究发现，可能由于TGF-β水平的升高抑制了腹腔液中自然杀伤细胞的活性，使腹腔内有活性的子宫内膜细胞未能被完全清除，从而有利于异位内膜的种植和生长。EMs患者腹腔液中的巨噬细胞及免疫因子还可提高P450arom的活性，导致雌激素合成增加，促进EMs的发生、发展[26]。

5MMPs及其组织抑制剂

细胞表面蛋白水解以及细胞外基质降解增强在细胞迁移及侵袭过程中有重要作用。MMPs是一类降解细胞外基质的锌离子依赖的蛋白水解酶，其几乎能降解细胞外基质中的各种蛋白成分，破坏细胞侵袭的组织学屏障，在浸润和转移中起重要作用；其还可调节细胞的黏附，促进血管形成。MMPs可分为6大类，其中MMP-2和MMP-9研究的较多。MMPs组织抑制剂(tissue inhibitors of metalloproteinases, TIMPs)是MMP的特异性抑制剂，两者的表达呈负相关，共同维护细胞外基质的稳态。研究表明，MMP-2信使RNA 在异位内膜组织中的表达明显高于在位内膜和正常内膜，而TIMP-1信使RNA 的表达则明显低于在位内膜和正常内膜，MMP-2与TIMP-1的平衡失调导致异位内膜的侵袭和种植能力增强，进而促进EMs的发生和发展[27]。李艳和郎景和[28]采用反转录-聚合酶链反应半定量法检测MMP-9和TIMP-1在不同子宫内膜组织中的表达，结果显示，EMs患者在位内膜MMP-9信使RNA 的表达增强，异位内膜TIMP-1信使RNA的表达减弱，异位内膜中MMP-9与TIMP-1的比值高于在位内膜，推测异位内膜可侵袭周围组织，促进异位病灶的发展。近年来研究发现，MMPs与凋亡抑制基因存活蛋白、细胞黏附分子CD44、肿瘤转移抑制基因KISS-1等有协同作用，共同促进子宫内膜细胞的黏附、种植、侵袭以及血管新生，使异位内膜细胞凋亡降低，导致异位内膜组织在子宫腔外生长[29]。

6小结

子宫内膜细胞生长调控基因表达异常、激素调节失衡、自身免疫调节异常以及盆腔微环境的改变等都是造成EMs发生、发展的重要条件。雌激素和ERβ合成增加，促进子宫内膜细胞增殖，凋亡细胞减少，导致子宫内膜过度增生；P450arom促进异位病灶雌激素合成，引起异位内膜增生；HGF、c-Met的表达异常可促进异位子宫内膜细胞的迁移、侵袭和种植；MMPs与TIMPs的平衡失调，可导致异位内膜侵袭力增强；细胞和免疫因子营造了盆腔微环境，有利于内膜细胞的种植和生长，促进EMs的发生和发展。总之，EMs是由多基因调控和环境因素相互作用而共同产生的一种疾病。

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欢 迎 阅 读《 医 学 综 述 》半月刊6-106

糖尿病

摘要：子宫内膜异位症(EMs)是育龄妇女常见的良性疾病，是雌激素依赖性多因素疾病，近年来其发病率有明显升高的趋势。EMs临床表现复杂多样，具有侵袭性和高复发性，并有恶变潜能。近年研究提出“在位内膜决定论”，提示EMs直接受基因调控、间接受卵巢甾体激素调节，多种基因与性激素的相互作用导致子宫内膜细胞的异常增殖，凋亡减少，黏附性减弱，促进异位内膜的种植与侵袭。该文就与EMs的发生、发展相关的几种分子生物学指标进行综述，以探讨EMs诊断及治疗的新思路。

关键词：子宫内膜异位症；雌激素；芳香化酶；肝细胞生长因子；免疫因子；基质金属蛋白酶

Research Progress on Molecular Biology of EndometriosisWULi1,ZHENGHai-yan2.(1.DepartmentofPathology,TangguObstetricsandGynecologyHospitalofTianjinBinhaiNewArea,Tianjin300451,China; 2.DepartmentofPathology,theSecondAffiliatedHospitalofTianjinMedicalUniversity,Tianjin300211,China)

Abstract:Endometriosis(EMs) is a estrogen-dependent multifactorial disease,commonly found in women of reproductive age,its incidence rate has significantly increased in recent years.The clinical manifestations of endometriosis are complicated and varied with invasiveness and high recurrence rate,and has malignant potential.″The eutopic endometrium determinism″ has been raised in recent years,it suggests endometriosis is regulated by gene directly and adjusted by ovarian steroid hormones indirectly,the interaction between multiple genes and hormones would lead to abnormal proliferation of endometrial cells,apoptosis,weakened adhesion,and promote the invasion and cultivation of ectopic endometrium.Here is to make a review of several molecular biological indicators which are related to the occurrence and development of endometriosis,in order to investigate new ideas of diagnosis and treatment of endometriosis.

Key words:Endometriosis; Estrogen; Aromatizing enzyme; Hepatocyte growth factor; Immunologic factors; Matrix metalloproteinases

收稿日期：2014-04-21修回日期：2014-08-18编辑：辛欣

中图分类号：R711.71

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)05-0845-03