亚砷酸治疗急性早幼粒细胞白血病时肝功能损害的特点及保肝药物应用现状

隋美娟，张　卓(综述)，周　晋(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院血液内科，哈尔滨 150000)



亚砷酸治疗急性早幼粒细胞白血病时肝功能损害的特点及保肝药物应用现状

隋美娟△，张卓(综述)，周晋※(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院血液内科，哈尔滨 150000)

急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)在临床上有不同的治疗方案，柔红霉素+阿糖胞苷+全反式维甲酸(all-trans retinoic acid，ATRA)和全反式维甲酸+亚砷酸(arsenic trioxide，ATO)等都取得了较好的疗效。近几年ATO等药物的应用使得APL的完全缓解率超过了85%[1]。最近Lo-Coco等[2]在关于APL不同治疗方案的不良反应比较中提出，应用ATRA+ATO比ATRA+化疗的血液学毒性小、感染发生率低，但肝脏毒性大。这就使得在APL的治疗过程中，肝脏毒性和保肝药应用等问题再次引起重视。现将ATO治疗APL中肝脏酶学的相关特点进行总结，以使ATO治疗APL的效果达到最佳，肝脏的不良反应最小。

1ATO在肝脏中的代谢

ATO可以治疗多种肿瘤，通过不同的凋亡诱导途径来促进不同肿瘤细胞的凋亡。有研究称在人类肝癌HepG2细胞系中，三价砷靶向于生长阻滞和DNA损伤45α基因激活c-Jun氨基端激酶/活化蛋白1(JNKS/AP-1)途径引起细胞凋亡[3]；而在APL细胞系中三价砷的作用位点位于早幼粒白血病基因，其内富含编码半胱氨酸残基区域[4]。临床上ATO治疗APL中的砷原型是无机砷(iASⅢ)，进入血液后的砷剂在多种器官进行甲基化，肝脏是主要场所，在肝脏其经过一系列的氧化还原代谢转变成有机砷(包括三价一甲基砷MMAⅢ、五价一甲基砷MMAⅤ和三价二甲基砷DMAⅢ、五价二甲基砷DMAⅤ)，然后进一步分布到身体各处发挥持续作用。Chen等[5]对砷剂治疗与肝脏毒性之间关系的机制进行了体外实验研究，研究证实经肝脏甲基化后的砷优先积聚在NB4细胞(APL细胞系)，进一步证实iASⅢ 的促APL细胞凋亡是通过肝脏对iASⅢ的甲基化后实现的。

2ATO治疗APL患者肝功异常的特点

关于APL患者肝功能异常的报道不一，研究者的着眼点也不同。有研究者研究证实，在经ATO治疗的初发APL患者中可见到较严重的肝脏损害，而再次治疗的患者肝功能损害较重[6]。针对ATO在肝脏中的代谢，研究者们对ATO的治疗剂量与肝脏毒性做了相关研究。有研究者提出肝脏是砷剂甲基化代谢的主要场所，也是砷剂潜在毒性发挥的主要器官，并且越来越多的证据显示砷剂可以通过氧化应激过程导致肝脏的损伤[7]。Hao等[8]证实,ATO的短期积聚与肝脏毒性出现的相关性之间差异无统计学意义，但是当肝脏毒性出现时，停用ATO或者加用保肝药物，这种肝损伤可以得到改善。Mathews等[9]对不同治疗时期的ATO与肝脏毒性发生比例进行了研究，结果发现，ATO单剂治疗新发的初治APL患者，在诱导期、巩固期、维持治疗期的肝脏毒性发生率分别为65.5%、10.3%、20.7%，肝脏毒性主要表现在肝酶水平的升高，约占所有肝脏毒性的96.6%；此外，该研究还证实肝脏毒性的出现对于完全缓解率、总体生存率、无事件生存率、无病生存率等的影响差异无统计学意义。

2.1生物化学酶学特点以往也有研究者对肝脏酶学升高的特点进行了研究，主要集中在时间和增长幅度上[7-8]。一些研究表明，在ATO治疗后的第10日，丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶与开始相比，均显著增高，分别是初始的4.57倍和3.81倍；但在第20日两者又显著下降，降至第10日的36%和46%[7]，说明血清酶学的增高是短暂且能够逆转的。Hao等[8]的研究则证实了丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和γ谷氨酰转移酶3项肝酶指标的增高，它们的增高主要集中在诱导期的第1~3周，在第4周时大致恢复正常，提示第1~3周是监测肝功能的关键时期。

2.2基因学特点Mathews等[9-10]对ATO治疗APL导致的肝脏毒性相关因素进行研究发现，亚甲基四氢叶酸还原酶1298基因突变导致的基因多态性与肝脏毒性的发生具有相关性，这可能是由于亚甲基四氢叶酸还原酶突变导致了ATO生物转化过程发生改变，相对危险度为3.5，说明存在以基因突变为基础的个体化差异，进而影响了ATO与肝脏毒性之间的关系。谷胱甘肽硫转移酶M1基因型的APL患者肝脏毒性增加了3.28倍，而谷胱甘肽S转移酶基因型的APL患者肝脏毒性增加了0.53倍，即谷胱甘肽硫转移酶M1基因型的肝脏毒性更大；Mathews等[9]还提出，谷胱甘肽硫转移酶M1基因型的APL患者，ATO治疗后出现的肝脏毒性可能与疾病本身相关，也可能与ATO相关，但还没有足够的证据来证明。

3ATO治疗APL的现状

在APL患者中，较严重的肝功能异常会迫使医师对化疗强度及疗程进行改变，因为其会使得机体不能很好地消灭白血病细胞，因此对ATO治疗导致的肝功能异常的防治显得尤为重要，但是在何时应用何种剂量的改善肝功能的药物，到目前为止并未达成一致意见。

Mershiba等[11]进行的实验表明,ATO诱导的肝脏毒性表现为血清胆红素、肝酶(丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶)的升高，肝组织血清过氧化脂质水平及谷胱甘肽相关酶类活性降低，当给予NRG(一种天然存在的柑橘黄酮类)共治疗，NRG能够阻止ATO导致的肝脏毒性。另有研究者对儿童APL患者研究发现，三氧化二砷导致的肝脏损伤，在应用了谷胱甘肽及甘草酸类保肝药物后可以逆转，并总结出了各项ATO相关肝脏指标异常在诱导治疗过程中出现的相对时间[8]。Mathews等[12]研究证实，使用ATO治疗APL，谷胱甘肽在肝脏的降低使ATO易于在肝脏积聚，导致细胞膜损伤，使肝酶漏出，而ω-3脂肪酸能够对抗ATO对肝脏的这种损伤。

一些学者提出不同的观点，认为保肝药的非必要应用会消减ATO的疗效[13-16]。在肿瘤治疗过程中，细胞中谷胱甘肽水平的增高会影响治疗的效果。有研究者证实，在生理pH下，谷胱甘肽S转移酶可催化谷胱甘肽与砷的活性产物结合,使砷活性产物更快、更容易排至体外，抑制砷剂的治疗疗效[13]。Kann等[14]进行的细胞实验结果发现，调节谷胱甘肽的水平可以改变细胞对ATO诱导的细胞凋亡的敏感性。Akao等[15]在NB4细胞中证实，当细胞内的谷胱甘肽水平>40 mmol/L时，实验中的ATO并不能诱导NB4的凋亡，严重影响杀伤肿瘤细胞的效果，对砷剂耐药的APL细胞株NB4/As细胞内谷胱甘肽水平显著高于NB4细胞株，谷胱甘肽合成抑制剂可以完全恢复NB4/As对三氧化二砷的敏感性。动物实验研究发现，细胞内谷胱甘肽水平可以影响细胞对ATO的敏感性，谷胱甘肽水平高会增强其对ATO的耐药性，因此细胞中谷胱甘肽水平可能是三氧化二砷用于治疗肿瘤的最好指示剂[16]。对细胞内谷胱甘肽进行干预，或许可以改善对ATO疗效的制约。血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识也曾指出，外源性谷胱甘肽治疗肝病的疗效仍值得商榷；谷胱甘肽本身对肝细胞再生具有抑制作用[17]。

4小结

在APL治疗的研究领域中，任何一个指南(包括美国国立综合癌症网络指南)和专家共识都不曾把保肝药物的应用列为必需，也就说明保肝药物的应用尚存在争议，至少还不存在确切的证据支持或反对保肝药物的应用，因此在临床APL的治疗中，应进一步地深入研究并结合具体治疗药物和方案来使保肝药物的应用或不用有理有据，使药物的使用效果达到最佳。虽然ATO的疗效显著，但其应用带来的肝脏毒性也不容忽视，对这种肝脏毒性的特点进行总结和研究可以使得在临床APL的治疗过程中及时采取干预措施，使ATO治疗APL的效果最好且肝脏毒性尽量减少。

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摘要：急性早幼粒细胞白血病(APL)是急性髓细胞白血病中的一种特殊类型，99%的APL有染色体t(15;17)(q22;q12)易位和早幼粒白血病基因与维甲酸受体基因融合基因的形成。近年来，由于亚砷酸等靶向药物的应用，APL的治疗效果大大提高。但亚砷酸应用的同时所带来的不良反应也引起了越来越多的关注，尤其是对肝脏，进而影响着亚砷酸在肝脏转化为活性产物中的疗效。该文针对亚砷酸治疗APL的肝功损害特点以及保肝药物应用的现状进行了综述，旨在合理化监测肝功能及保肝药物的应用，以使亚砷酸的疗效达到最佳。

关键词：白血病，早幼粒细胞，急性；亚砷酸盐类；肝疾病

Characteristics of Hepatic Impairment in APL Patients Treated by Arsenite and the Application of Hepatoprotective DrugsSUIMei-juan,ZHANGZhuo,ZHOUJin.(DepartmentofHematology,theFirstAffiliatedHospital,HarbinMedicalUniversity,Harbin150000,China)

Abstract:The acute promyelocytic leukemia(APL) is a special kind of acute myelogenous leukemia,99% of which is characterized with t (15; 17)(q22;q12)chromosomal translation，leading to the synthesis of a fusion protein PML-RARα.Since the application of targeted drug like arsenite,the outcome of the APL has improved dramatically.However,arsenite has a toxicity profile that is mainly reflected in liver.In recent years,the increasing attentions are focused on side effects brought by arsenite application especially in liver,the toxicity of which further effects its efficacy.Here is to make a review of the characteristics of hepatic impairment and application of hepatoprotective drugs in APL treated by arsenite in order to obtain better therapeutic effect.

Key words：Leukemia,promyelocytic,acute; Arsenites; Liver diseases

收稿日期:2013-12-16修回日期:2014-06-25编辑:孙洪芳

基金项目：高等学校博士学科点专项科研基金(2012230713003)；哈尔滨医科大学附属第一医院科研基金(2013B07)

中图分类号：R733.71
doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.05.023

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)05-0831-03