定量MRI技术在乳腺癌新辅助化疗疗效评价中的研究现状

杨　群，何　云(综述)，任伯绪(审校)

(长江大学医学院，湖北 荆州 434023)



定量MRI技术在乳腺癌新辅助化疗疗效评价中的研究现状

杨群△，何云△(综述)，任伯绪※(审校)

(长江大学医学院，湖北 荆州 434023)

摘要：新辅助化疗已经成为乳腺癌综合治疗的重要组成部分,临床实践中迫切需要一种能准确评价新辅助化疗的方法为临床制订最佳的治疗方案提供依据。近年来,定量磁共振成像技术在早期评价乳腺癌新辅助化疗疗效方面显示出独特的优势。它通过监测肿瘤内一些可量化的参数，可在细胞分子功能水平对经新辅助化疗后肿瘤发生的变化进行客观定量的分析,在肿瘤形态发生改变之前评估乳腺癌新辅助化疗的疗效。因此，定量磁共振成像技术有望成为早期评价乳腺癌新辅助化疗疗效的有效手段。

关键词:乳腺癌； 磁共振成像；新辅助化疗；定量分析

新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NAC) 在局部进展期乳腺癌患者中的应用越来越广泛，早期有效评估乳腺癌 NAC 疗效对临床治疗方案的选择具有指导意义。然而,对于NAC疗效评价一直缺乏较为及时、准确、有效的方法，目前，研究定量磁共振成像(magenetic resonance imaging,MRI)技术在乳腺癌 NAC疗效评价中的价值是当今讨论的热点。定量MRI技术包括动态增强MRI(dynamic contrast-enhanced MRI,DCE-MRI)、扩散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)、氢质子磁共振波谱(proton MR Spectroscopy,1H-MRS)以及目前新出现的磁化转移MRI(magnetization transfer MRI,MT-MRI)，磁共振弹性成像(magnetic resonance elastography，MRE)等，以上技术可通过监测肿瘤内一些可量化的特性参数，在细胞分子功能水平对肿瘤经NAC后发生的变化进行定量比较，客观反映靶向治疗中肿瘤内部的生物学效能，因此定量MRI技术有望成为乳腺癌 NAC 疗效早期评价的有效手段。通过查阅文献资料，综述DCE-MRI、DWI、1H-MRS等定量MRI分析技术在乳腺癌NAC疗效评价中的研究现状。

1DCE-MRI定量分析

DCE-MRI定量分析技术主要是通过监测感兴趣区域内对比剂的时间一信号强度变化特点，并引入合适的药动学模型计算出血流参数[1]，从细胞分子水平上反映肿瘤新生血管对化疗药物作用的变化。由于对比剂的药动学过程特别复杂，因此在DCE-MRI定量分析中选择合适的生物学模型很重要，目前常用的生物学模型是Tofts提出的简化“两室模型”，即：血管内(中央室)和血管外(周围室)[2]。根据该模型可计算对比剂从血管内到血管外的转移速率即容量转移常数(volume transfer constant,Ktrans)、对比剂重新回到血管内的速率常数(rate constant,Kep)和血管外细胞外间隙容积分数(extravascular extracellular volume fraction,Ve)，并且三者存在以下关系：Kep=Ktrans/Ve。

DCE-MRI可量化的血流参数决定了其在乳腺癌NAC疗效评价中的潜在价值。Venkatasubramanian等[3]用DCE-MRI的血流参数来预测乳腺癌化疗疗效时发现,化疗前Ktrans 值越高的乳腺癌，对化疗的反应也越高。这是由于Ktrans反映肿瘤组织血流量及局部的渗透率，Ktrans值越高表明肿瘤新生血管的通透性也越高，肿瘤组织在得到更多的营养物质的同时肿瘤新生血管内化疗药物的分布量也相应增多，使肿瘤对化疗的反应性增加。Li等[4]认为化疗后第1周,有病理反应和无病理反应的患者Kep值明显不同,Kep可早期预测乳腺癌NAC疗效。Ah-See等[5]对DCE-MRI中多个血流动力学参数研究发现，两个化疗周期后，对化疗有病理反应的乳腺癌患者Ktrans、Kep值明显降低，通过比较分析，发现 Ktrans值是早期预测NAC疗效最有价值的参数。Li等[6]研究结果表明，乳腺癌病灶的Ktrans和Kep值明显高于乳腺良性病变及正常乳腺组织，这是因为在肿瘤血管生成的过程中乳腺癌细血管通透性会明显增加。经NAC治疗后，由于抗肿瘤药物抑制了肿瘤血管的生成，使部分病理血管闭塞消退，血管通透性减低，导致Ktrans、Kep值明显降低。目前关于Ve在乳腺癌NAC疗效评估中的作用存在较大争论。Pteralia等[7]研究发现，乳腺癌中Ve值低于乳腺良性病变和正常乳腺组织。Pickles等[8]研究结果表明，对NAC无反应的肿瘤其Ve值显著增高。而汪晓红等[9]认为Ve值在 NAC疗效评估中价值不大，这是由于化疗过程中肿瘤周围组织会出现不同程度的水肿，导致Ve值变化不稳定。因此,关于Ve值在评估乳腺癌NAC疗效中的作用还有待进一步的研究。

2DWI定量分析

DWI定量分析主要是通过对乳腺癌NAC治疗前后表观扩散系数(apparent diffusion coefficient,ADC)值的变化进行定量分析来评估癌细胞对NAC的早期反应。ADC值与细胞密度有关，当细胞密度减低时，水分子运动变得活跃，ADC值则升高；反之，则ADC值降低。经NAC治疗后，若有效，乳腺癌细胞会发生坏死，使细胞密度降低，细胞外间隙扩大，导致肿瘤组织中水分子扩散加快，ADC值会升高。若无效，则癌细胞会继续增生，细胞密度就会增高，ADC值无明显变化甚至降低。这提示ADC值变化可作为评价NAC疗效的依据。

关于化疗之前的ADC值对NAC疗效的预测作用，报道结果存在差异。Park等[10]研究发现，初始ADC值低的乳腺癌患者更容易对NAC产生反应。Shin等[11]研究结果表明，病理完全反应组化疗前ADC值明显低于非病理完全反应组，这与Park等[10]的研究结论一致。Li等[12]研究还发现化疗前ADC值与化疗后体积的变化程度呈负相关，即化疗前ADC值越低，化疗后乳腺癌病灶体积减小越明显。而赵林等[13]的研究的结果却得出了相反的结论，即初始ADC值高的乳腺癌对化疗更敏感，并且其预测化疗有效的灵敏度和特异度均在80%以上。近年来，还有些研究结果[14-16]显示化疗之前ADC值在有反应组与无反应组比较差异无统计学意义，认为化疗前ADC值不能预测肿瘤对NAC的反应。上述研究结果出现差异的原因可能是由于采用了不同标准作为NAC有效和无效的分组依据或是感兴趣区域的设定范围存在差异。

目前关于化疗之后ADC值变化对乳腺癌NAC疗效预测价值的研究主要集中在化疗后的早期。张静等[17]研究结果表明，随着NAC疗程延长，肿瘤的ADC值逐渐升高，而对NAC无效的肿瘤在治疗前后ADC值无明显变化。曹满瑞等[18]研究表明，乳腺癌患者在NAC两个化疗周期之后ADC的均值升高；同时组织学显著反应组ADC值高于非组织学显著反应组，认为NAC后ADC值的变化有可能是早期预测乳腺癌患者获得组织学显著反应的指标。研究表明，化疗后ADC值的变化比肿块大小和体积的变化出现得早[19]。Sharma等[20]应用DWI 对局部晚期乳腺癌患者进行NAC疗效评估时发现肿瘤，对NAC有效的肿瘤在第1个化疗周期后就可出现ADC值的升高，但在3个化疗周期后用ADC值来预测肿瘤对NAC的反应时，其灵敏度显著低于肿瘤形态的变化，表明DWI能在化疗早期检测出肿瘤对化疗的反应，主要体现在化疗后早期肿瘤ADC值的明显升高，而DWI用于乳腺癌NAC疗效评估的最佳时间尚有待进一步研究。

DWI评估NAC疗效的价值主要在于DWI可提供分子细胞水平的信息改变，从微观结构来监测NAC疗效。通过分析化疗前后乳腺癌的ADC值来评预测NAC 治疗效果具有重要临床意义。然而DWI的缺点是空间分辨率比较低，且ADC值易受多种因素的影响，对于小的病灶难以显示，其进一步的技术改进有待深入研究。

31H-MRS定量分析

目前，乳腺疾病的磁共振波谱研究多集中于1H-MRS，通过对胆碱峰的测定从分子水平来反映NAC治疗后肿瘤内部的生物学反应。胆碱峰的检测是乳腺癌1H-MRS成像的分子基础[21]，一般乳腺癌细胞膜中胆碱的合成以及分解代谢比正常细胞活跃，癌细胞内的胆碱化合物水平会高于正常细胞，经NAC治疗后，1H-MRS谱线上的复合胆碱峰会发生相应的变化，因此通过1H-MRS的谱线能定量分析乳腺癌病灶内代谢物浓度变化，进而评估NAC治疗后的疗效。Rastogi等[22]研究显示，经NAC治疗后乳腺癌病灶复合胆碱峰减少30%可认为对化疗有反应。

1H-MRS定量分析方法主要有内参照和外参照两种，内参照的参照物是乳腺组织内的水分子，外参照则是根据固定浓度的胆碱复合物和相应计算公式进行定量分析。Baek等[23]用内参照法检测NAC治疗期间胆碱化合物浓度的变化,结果显示经过1个疗程NAC治疗后，有反应组胆碱化合物浓度的变化比肿瘤大小的改变要明显。姜蕾等[24]研究结果表明，1H-MRS 可在肿瘤大小发生改变之前就反映出肿瘤代谢的变化，因此能早期评估乳腺癌NAC疗效。Tozaki等[25]在乳腺癌第2个疗程NAC治疗后，用外参照法定量检测胆碱化合物浓度,结果表明用胆碱浓度变化率早期预测病理性反应的能力要优于肿瘤大小的变化,其敏感性也较髙。

1H-MRS应用于乳腺癌NAC监测的过程中仍有一定的困难和局限性，特别是对于体积偏小或非局限性的乳腺癌病灶，还需要技术上的升级及磁共振硬件和后处理软件的改进。

4结语

目前，定量MRI技术无论是在早期预测乳腺癌NAC疗效还是评价化疗后疗效都非常重要，探讨定量MRI技术在早期评价乳腺癌NAC疗效方面的价值能为临床制订最佳治疗方案提供依据。由于目前国内外在这方面的研究还没有一个统一的结论,因而还需大量科学的标准化研究方案来证实。随着定量MRI技术的不断发展，出现了一些新的定量MRI技术，包括MT-MRI、MRE等，这些新技术的出现将会为临床医师和研究人员提供更多有价值的信息。

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致作者：

1.文章中使用缩略语、略称、代号时，在首次出现时必须加注中文并写出英文全称，如：肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)。

2.参考文献的书写要规范(包括标点符号)，格式如下：

①期刊： 作者.文题[J].刊名，年，卷(期)：起-止页码.

②专著： 著者.书名[M].版次.出版地：出版者，出版年：起-止页码.

Research Advances in Evaluation of Effect of Quantitative MRI Techniques on Neoadjuvant Chemotherapy for Breast Cancer

YANGQun,HEYun,RENBo-xu.

(DepartmentofMedicalImaging,MedicalSchoolofYangtzeUniversity,Jingzhou434023，China)

Abstract：Neoadjuvant chemotherapy has become an important part of comprehensive therapy for breast cancer.An effective evaluation method to monitor the response to neoadjuvant chemotherapy is urgently required in clinic to provide an important reference for clinicians to choose optimal chemotherapy program.Recently,quantitative magnetic resonance imaging techniques has showed unique advantages in evaluating early response to neoadjuvant chemotherapy in patients with breast cancer.It can objectively and quantitatively analyze the changes in tumor at the level of cellular and molecular after neoadjuvant chemotherapy by monitoring quantifiable parameters in tumor so as to early predict the response to neoadjuvant chemotherapy before the tumor morphology changes.Therefore,quantitative magnetic resonance imaging techniques is expected to become an effective means in evaluating the response of breast cancer to neoadjuvant chemotherapy.

Key words:Breast cancer; Magnetic resonance imaging; Neoadjuvant chemotherapy; Quantitative analysis

收稿日期：2014-04-24修回日期：2014-08-15编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.08.039

中图分类号:R737.9； R445.2

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)08-1446-03