中医药抗肿瘤血管生成研究现状

张俊利（综述），李宜放（审校）

（山西省中医药研究院，太原 030012）

肿瘤的发生、转移与微血管的生成有密切关系。中医治疗肿瘤应用辨证论治的方法，注重肿瘤患者的“证”，通过对证用药，同病异治，但缺乏对不同功用中药抗肿瘤作用机制的分析、归纳。中医药治疗肿瘤独特的优势，其机制之一抗微血管的形成。中医药多靶点、多方位抑制肿瘤血管生成，而且没有西药靶向药物的不良反应，因此，研究中药抑制肿瘤微血管生成机制具有重要意义。现将近年来抗肿瘤血管生成的中药研究现状予以综述。

1 中药抑制肿瘤血管生成机制

1.1 抑制内皮细胞增殖 部分中药可直接作用于内皮细胞进而抑制微血管生成。张妮娜等［1］通过实验发现，半枝莲可阻断内皮细胞迁移、下调血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）蛋白表达，进而抑制Matrigel栓内微管形成，阻断肿瘤血管的生成。青蒿琥酯、乌索酸、木黄铜及雷公藤均能抑制血管内皮细胞增殖［2-6］。参麦注射液及白藜芦亦能抑制血管内皮细胞增殖［7］。

1.2 抑制肿瘤微血管生成因子的转导途径 一些抗肿瘤血管生成的中药直接抑制生长因子或生长因子受体。潘子民等［8］建立小鼠卵巢癌模型，通过免疫组织化学检测CD34和VEGF的表达，发现人参皂苷Rg3可抑制卵巢癌组织微血管密度的表达，并降低VEGF的表达水平。蜂毒素通过抑制VEGF的表达水平，抑制肿瘤血管生成，进而抑制骨肉瘤裸鼠移植瘤的生长［9］。

1.3 抑制基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）的活性 MMP-2和MMP-9与肿瘤发生及增殖有密切关系，张月英等［10］研究发现，蝎毒多肽提取物能抑制DU-145细胞环加氧酶2和MMP-9在信使RNA的表达。

2 抗肿瘤血管生成单药

2.1 扶正益气类 扶正类中药在抗肿瘤治疗中主要通过中药自身的抗肿瘤作用及调节机体的免疫力，增强机体对于肿瘤的免疫应答，间接抗肿瘤。张丽莎［11］研究证实，人参中所含的人参皂苷Rg3在低氧、常氧条件下对人喉鳞癌细胞Hep-2的生长均有抑制作用;人参皂苷Rg3下调缺氧诱导因子的表达，从而抑制VEGF的转录活性，阻碍新生血管的生成。Stanley等［12］研究表明，灵芝能抑制前列腺癌癌细胞分泌VEGF，致转化生长因子β表达下调，以抑制血管生成。

2.2 活血化瘀类 中医认为，肿瘤的发病与气滞血瘀、瘀毒内结有密切关系。活血化瘀类中药具有多靶点、多环节抑制肿瘤细胞分化、阻断新生血管形成、改善供血、改善微循环的作用。1985年，Kuttan等［13］首次提出，姜黄及姜黄素具有抗肿瘤特性。王力强等［14］采用藻酸盐实验检测脂质体姜黄素的抗血管生成作用，证实姜黄素能抑制血管生成。刘晓菲等［15］通过实验观察证实，莪术油可逆转血管生成相关因子VEGF的表达，影响血管生成，并可抑制或逆转乳腺癌前病变组织的增生。刘菲等［16］经研究证实，壁虎可抑制小鼠肉瘤S180生长，促进细胞凋亡，减少VEGF蛋白的表达，与促进细胞凋亡、抗肿瘤血管新生有关。秦三海等［17］研究证实，地榆根部提取出的三萜类皂苷（地榆总皂苷）在体内外均具有抗肿瘤活性，能抑制小鼠肿瘤组织微血管生成，且作用与抑制肿瘤组织VEGF表达水平有关。

2.3 清热解毒类 芦荟是百合科芦荟属植物，芦荟多糖以甘露聚糖为主。卢碧玉和蔡小连［18］通过建立微血管模型证实了芦荟多糖的抗血管生成作用。现代药理研究表明，黄芩属植物的提取物及单体化合物（如黄芩苷、黄芩素等）具有抗肿瘤作用;体内实验证实，黄芩提取物可抑制肿瘤的增生，而在体外实验中，黄芩提取物不仅对各种人肿瘤细胞株的增殖具有抑制作用，而且还有细胞毒活性;黄芩水提取物对鸡胚胎的绒毛尿囊膜和牛主动脉上皮细胞有较强的抗血管生成活性［19］。从金荞麦中提取的单宁类化合物-威麦宁现已制成胶囊，吴学敏等［20］研究威麦宁对小鼠Lewis肺癌移植瘤的影响，发现其能阻断肿瘤微血管形成。绿茶中主要含没食子儿茶素没食子酸酯，可抑制血管内皮细胞生长;研究发现，没食子酸酯可阻滞细胞外蛋白调节激酶1/2激活，抑制血管内皮细胞表达，从而抑制血管生成［21］。

2.4 中药复方制剂 目前，学者对中药复方制剂的研究较少，因复方制剂通过多靶点、多途径发挥作用，具体机制尚不明确，有待进一步探索。陈达理［22］通过实验发现，张仲景所创鳖甲煎丸可显著降低肿瘤的微血管计数，抑制肿瘤VEGF，进而抑制肿瘤血管生成。散结抗瘤方（浙贝、半夏、蜈蚣、白花蛇舌草）能消癥化积、软坚散结，通过抑制VEGF及缺氧诱导因子的表达，抑制肿瘤血管的生成［23］。小柴胡汤在肿瘤内科被广泛加减应用，对于乳腺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌的疗效确切。张丰华等［24］报道，小柴胡汤对S180荷瘤小鼠瘤体生长有抑制作用;对小柴胡汤组荷瘤小鼠的肿瘤组织行微血管密度检测发现，瘤组织微血管密度降低，VEGF蛋白表达下降，且在量效上呈负相关，低剂量效果明显。梁靓靓等［25］研究发现，小柴胡汤对Lewis肺癌的生长抑制作用与下调肿瘤组织的VEGF表达有关。殷华芳［26］研究证实，参脉注射液联合羟基喜树碱可明显抑制肿瘤的生长，可能与下调VEGF的表达、干扰肿瘤血管形成有关;同时还可提高小鼠免疫功能，减轻化疗不良反应。

3 小结

通过抑制血管的生成控制肿瘤的增殖、浸润、转移为近年来肿瘤治疗的热点。但总的来说，疗效与预期相差甚远，大多只能略微改善临床症状和延长缓解期，不能显著延长患者的生存期。研究指出，在动物实验中，抗血管生成方案在短暂改善症状的同时，却可能促进转移、缩短患者的生存期［27-34］。中医药治疗肿瘤的特点是辨证论治、整体观念、扶正祛邪、调节功能、带瘤生存，从而达到阴阳平和的状态，进而抑制肿瘤的生长。如何很好地将中药抗血管生成与中医证候学有机结合，将成为中医药抗肿瘤研究的新课题。

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