血管血栓性疾病的抗凝治疗及利伐沙班应用新进展

赵子源，张秀军

血管血栓性疾病的抗凝治疗及利伐沙班应用新进展

赵子源，张秀军△

血栓性疾病的发病率极高，且具有很高的致残率和致死率，其预防和治疗主要针对抗血小板聚集、抗凝和溶栓等三个环节。抗血栓治疗方法的选择强调个体化原则。利伐沙班作为直接Ⅹa因子抑制剂，不需要抗凝血酶Ⅲ就能发挥其抗凝活性，且对凝血酶原复合物中的Ⅹa因子无效，可作为传统抗凝剂的替代抗凝药。本文就利伐沙班治疗症状性静脉血栓疾病、术后静脉血栓形成、心血管系统血栓形成等临床应用综述如下。

抗凝药；因子Ⅹa；血栓形成；综述；利伐沙班

目前，血栓性疾病的发病率极高，且具有很高的致残率和致死率，其发生、发展主要是由血管内皮损伤、血液凝固性增高、血小板数量增加及活性增强、抗凝活性减低等引起［1］。动脉血栓形成的基础病变是动脉粥样硬化（Atherosclerosis），血小板黏附聚集在动脉血栓形成中起“扳机”作用，静脉血栓形成的主要因素是淤血和高凝［2］。因而抗血栓药物主要分为抗凝血药物（Anticoagulants）、抗血小板聚集类药物（Anti⁃platelet drugs）和溶血栓药（Thrombolytics）三大类［3］。在抗凝血药物中，华法林和肝素一直占领该市场，但是它们存在剂量不确定性、易导致出血、易出现血小板减少症及骨质疏松症等，如何克服这些缺点，成为新一代抗凝药物亟待解决的难点。近年来抗凝新药Ⅹa因子（FⅩa）抑制剂在抗凝药物中越来越受到重视，其中利伐沙班（Rivaroxaban）是F Ⅹa抑制剂的代表药［4-5］。

1 利伐沙班—Ⅹa因子直接抑制剂

随着基于构效关系的药物设计的发展和对凝血因子协同作用的深入了解，近年来，血栓预防领域的研究发展迅速。小分子凝血因子抑制剂对血栓疾病的治疗作用受到广泛关注。目前，能直接抑制关键因子（Ⅱa因子以及FⅩa）的口服非肽类小分子抑制剂已研发成功。

FⅩa抑制剂分为间接FⅩa抑制剂（磺达肝素）和直接FⅩa抑制剂（利伐沙班）。FⅩa正处于凝血瀑布共同通路的关键位置，新型抗凝药物正以此为重要靶点。利伐沙班具有高效抗凝特性，它可与FⅩa的活动位点紧密结合，抑制其活性，同时延长凝血酶原时间，它与FⅩa的结合是可逆的，因而出血发生率低。人血浆体外试验证明，利伐沙班可有效抗凝，且对血小板聚集无直接影响［6-8］。利伐沙班作为直接FⅩa抑制剂，与间接FⅩa抑制剂的本质区别是：利伐沙班不需要抗凝血酶Ⅲ就能发挥其抗凝活性，且对凝血酶原复合物中的FⅩa无效，可作为口服药迅速起效［9］。

利伐沙班可用于成年髋关节或膝关节置换手术患者静脉血栓的预防（VTE）［10-11］。利伐沙班仅需每日口服1次，其疗效优于依诺肝素，它还可用于预防房颤患者卒中［12-13］。它在静脉血栓栓塞疾病（VTE）的二级预防、长期用药以及房颤（AF）患者的卒中预防中具有等同于传统抗凝剂的有效性和安全性，可作为肝素和华法林的替代抗凝药。

2 利伐沙班的临床应用

2.1 治疗症状性VTE VTE可分为肺血栓栓塞症（PE）与深静脉血栓形成（DVT），它们是常见的血管疾病。静脉血栓的治疗非常重要，抗凝治疗是重要措施。目前利伐沙班作为新一代抗凝药物已经用于静脉血栓栓塞的治疗［6］。在对3 449 例DVT患者的研究中发现，利伐沙班可以持续治疗静脉血栓形成［14-15］。

在一项与华法林的对照研究中发现，在改善静脉血栓的缓解时间、新DVT的出现及新发的静脉血栓栓塞方面，华法林和利伐沙班无明显差异，但华法林组需要经常调整药物使用，出血患者较多，利伐沙班组并没有上述现象出现［16］。虽华法林与利伐沙班相当，但从安全性和使用方便性上，利伐沙班更胜一筹。利伐沙班在静脉系统血栓防治方面的巨大潜力逐渐彰显，选择利伐沙班治疗静脉血栓栓塞有望成为VTE防治的首选［17］。

2.2 术后静脉血栓的形成及预防

2.2.1 骨科术后DVT VTE是骨科大手术后的主要并发症，是导致围手术期患者死亡的主要原因。血流滞缓、静脉壁的损伤和血液高凝状态是DVT形成的三大因素。骨折创伤后引起DVT有两方面的原因：一是血管壁的损伤，二是受损组织会释放一些造成血管内膜损伤的物质［18］。骨科术后肢体活动减少，肌肉的按摩动作丧失，降低了静脉血流的驱动力，使血流减慢，血液停滞，导致DVT的形成。代谢性内科疾病对凝血-抗凝系统的干扰也促进了DVT的发生［19］。

2.2.2 髋关节周围骨折术后深静脉血栓 深静脉血栓是髋关节周围骨折手术的主要并发症之一，如果不及时治疗，患者的下肢功能极有可能丧失，严重者可能会形成肺栓塞而致死。致病因素有血管受挤压、牵拉、扭曲造成的损伤、激发内源性和外源性凝血途径［20］。髋关节周围骨折手术后DVT的预防应遵循基本预防、物理预防和药物预防，如果患者能够遵循预防原则，可显著降低髋关节周围骨折术后DVT的发生率。在药物预防方面，主要使用的是抗凝药物，这样可以预防患者术后DVT。通常临床以皮下注射的方式给予低分子肝素，但患者感觉疼痛会停止治疗，导致患者依从性差。在安全性和有效性上，利伐沙班优于低分子肝素，通过抑制凝血酶的产生和血栓的形成而起到抗凝作用［21］。

2.2.3 髋、膝关节置换术后深静脉血栓 人工关节置换术后下肢深静脉血栓形成是临床常见疾病，病情险恶，可能并发肺栓塞而危及生命。髋关节置换术围手术期深静脉血栓、肺栓塞的发病率均高于骨科其他手术。利伐沙班对于游离状态和结合状态的FⅩa均可起到抑制作用。一些研究结果已经验证了利伐沙班可有效防治静脉系统血栓，可成为VTE防治的新型药物［22］。研究表明，利伐沙班较依诺肝素可明显减低一级和二级疗效终点的发生，而在大出血及小出血的发生率方面，利伐沙班组与依诺肝素组比较差异无统计学意义［23］。另一项研究结果表明，在没有增加出血事件的前提下，利伐沙班较依诺肝素明显降低了一级和二级终点事件的发生［24］。

2.2.4 预防断指再植术后血管危象 断指再植术指再植修复、重建离断手指的血管、神经及其他组织。断指再植手术常见的并发症是断指再植术后血管危象，也是手术成败的关键影响因素。如何防止断指再植术后发生血管危象，是提高断指再植成功率的关键。在断指再植手术之后，患者的血液会处于高凝状态，并且在血管修复的过程中会对内膜造成不同程度的损伤，因此，很多患者在手术之后容易发生血管危象。为了预防血管痉挛及栓塞的发生，尤其是动脉危象，保持吻接血管的通畅，术后应及时进行抗凝治疗，以减少或防止吻合血栓形成。最近的研究已充分验证了利伐沙班在预防和治疗动脉系统血栓方面有确切的疗效［25］。对断指再植术后血管危象和动脉栓塞及动脉痉挛的预防方面，利伐沙班同样具有显著的治疗效果［26］。由于利伐沙班成功应用于断指再植术后的治疗，今后其会应用到更多的临床适应证，为临床应用提供可靠的依据［27］。

2.3 心血管系统血栓形成的预防

2.3.1 预防心房颤动血栓栓塞 心房颤动是最常见的持续性心律失常。随着年龄增长房颤的发生率不断增加，未来50年心房颤动将成为最常见的心血管疾病之一。心房丧失收缩功能导致心房颤动，血栓形成与栓塞是房颤最严重的并发症。抗凝治疗是预防心房颤动并发症的必要手段，但是抗凝治疗并不能消除房颤，不能改善患者的临床症状。过度抗凝有可能导致出血，而抗凝强度不够又对心房颤动无预防作用。由于华法林用药初期，需要反复抽血检测，而且华法林易受到其他药物或饮食的影响，不易掌握服用剂量，因此，许多患者不能坚持。英国临床优化研究所（NICE）已推荐利伐沙班用于心房颤动患者的卒中和血栓预防。利伐沙班不仅对房颤治疗有效，而且不需要定期监测和调整剂量。利伐沙班也通过了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，用于非瓣膜性房颤患者预防卒中和全身性栓塞。与传统抗凝药物华法林相比，对于那些国际标准化比值（INR）难以维持稳定、服用华法林后出现了不良反应以及难以坚持接受频繁的华法林用药监测的患者，利伐沙班的优势更为明显，且利伐沙班发生颅内出血的风险比华法林低40%，更重要的是利伐沙班不存在药物与食物之间发生相互作用的问题［28］。

2.3.2 急性冠脉综合征（ACS）二级预防 利伐沙班已经被欧盟委员会批准用于心脏生物标志物升高的成人患者中ACS后动脉粥样硬化血栓性事件（心血管死亡、心肌梗死或卒中）的预防，与标准抗血小板聚集药物联合使用。本次批准使得利伐沙班成为获批保护ACS事件后心脏生物标志物升高患者的唯一一种新型口服抗凝药。

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（2014-05-19收稿 2014-12-08修回）

（本文编辑 魏杰）

Anticoagulation therapy of vascular thrombotic diseases and new progress of Rivaroxaban application

ZHAO Ziyuan，ZHANG Xiujun△
Department of Vascular Surgery of Tianjin Hospital，Tianjin 300211，China
△Corresponding Author E-mail：tjzhangxiujun@163.com

Incidence of thrombotic disease is very high，and this disease can result in high mortality and high disability rate.Prevention and treatment of the disease mainly include:antiplatelet，anticoagulation and thrombolysis.Choice of anti⁃thrombotic treatment based emphasizes on individuation.As a direct inhibitor of factor Xa，Rivaroxaban exert its anticoagu⁃lant activity without antithrombin Ⅲ but is ineffective to the Ⅹa in prothrombin complex，which can be used as a substitute of traditional anticoagulant.In this paper，applications of Rivaroxaban on treating symptomatic venous thromboembolic dis⁃ease，postoperative venous thrombosis and cardiovascular thrombosis are reviewed.

anticoagulants；factor Ⅹa；thrombosis；review；Rivaroxaban

R654.4

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.04.031

天津市天津医院血管外科（邮编300210）

赵子源（1978），男，主治医师，硕士，主要从事血管外科的临床研究

△E-mail：tjzhangxiujun@163.com