维生素D受体基因多态性在慢性肾脏病中的研究进展

李静静(综述)，司晓芸(审校)

(武汉大学中南医院肾内科，武汉 430071)



维生素D受体基因多态性在慢性肾脏病中的研究进展

李静静△(综述)，司晓芸※(审校)

(武汉大学中南医院肾内科，武汉 430071)

摘要：维生素D受体(VDR)是一种广泛分布于各种细胞的核因子，其通过与配体特异结合，调控多种基因的表达，从而发挥生物学效应。目前越来越多的研究显示慢性肾脏病的发生与VDR基因多态性相关，不同的VDR基因型组合、基因型及等位基因表现出不同的慢性肾脏病易患性，其作用机制尚不清楚，可能与VDR数目、活性和活性维生素D有关，需要深入研究。

关键词：慢性肾脏病;维生素D；维生素D基因多态性

自1994年Morrison等[1]首次报道维生素D受体(vitamin D receptor,VDR)基因多态性与骨密度的关系以来，对VDR基因多态性与糖尿病、骨质疏松、佝偻病、结核、乙型肝炎、慢性肾脏病的研究一直是学者们关注的热点。慢性肾脏病是由各种原因引起的慢性肾脏结构和功能障碍的一类疾病，其发生、发展是环境因素和遗传因素共同作用的结果。随着遗传研究技术不断进展，与慢性肾脏病相关的遗传证据越来越多，其中包括VDR单核苷酸多态性对慢性肾脏病的影响。现主要对VDR基因多态性在慢性肾脏病中的研究进展予以综述。

1VDR基因及其多态性

人的VDR基因位于第12号染色体长臂1区3带上，全长约75 kb，由9个外显子及8个内含子组成，国家中心数据库已列入30多个单核苷酸多态性位点，其中研究较多的有Fok Ⅰ(rs10735810)、Bsm Ⅰ(rs1544410)、Apa Ⅰ(rs7975232)和Taq Ⅰ(rs731236) 4个位点，分别位于转录起始位点、第Ⅷ内含子、第Ⅷ内含子和第Ⅸ外显子[2]。用f、b、a、t 表示存在这4 种内切酶的多态性位点，用F、B、A、T 表示缺乏这4 种内切酶的多态性位点[3]。有研究认为VDR 基因多态性通过干扰VDR 基因信使RNA表达与剪接，使信使RNA质量和稳定性受影响，引起VDR蛋白质数目和(或)活性的差异，进一步通过VDR 蛋白与靶基因间反式作用发挥生物学效应[4]。

2VDR基因多态性与慢性肾脏病

2.1VDR基因多态性与糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)DN是导致慢性肾脏病的重要原因之一，而流行病学资料显示，并非所有的糖尿病患者都会发生肾脏损害，而且部分DN的发生不完全和高血糖直接相关；除高血糖和胰岛素抵抗这两个重要因素外，DN的发生还与遗传因素有关[5]。大量的研究证实，活性维生素D可以通过抗炎症反应、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统、抑制系膜细胞增殖和足细胞丢失、保护内皮细胞、减少尿蛋白、抑制肾小管间质纤维化而发挥肾脏保护作用[6]。而活性维生素D主要通过与VDR结合发挥生物效应，因此VDR基因多态性可能通过影响活性维生素D生物效应的发挥，从而导致DN的发生。

2005年李慧敏等[7]将VDR基因作为DN的候选基因，探讨Fok Ⅰ基因多态性与中国汉族人群DN之间的关系，发现健康组、2型糖尿病组(正常尿蛋白组、微尿蛋白组和大量尿蛋白组)间VDR基因型频率和等位基因频率分布差异均有统计学意义，等位基因f与尿蛋白的发生相关联，而等位基因F与异常白蛋白尿的发生呈负关联,提示等位基因f是DN的易患基因，是DN的危险因素。国外有研究显示TaqⅠ外显子9的等位基因在DN和非肾病的个体中差异有统计学意义，而Apa Ⅰ 在两组差异无统计学意义，提示Taq Ⅰ 外显子9的等位基因对2型糖尿病的发病机制发挥重要作用[8]。Vedralová等[9]发现DN组和正常组的VDR基因FokⅠ显著不同：DN组BBFFAATt 基因型频率高于正常组，且BBFFAaTt型在2型糖尿病中较多。Zhang等[10]对中国汉族人群VDR基因BsmⅠ/ApaⅠ多态性和DN的关系的研究发现等位基因B和2型糖尿病大量蛋白尿有关，可能是早期DN的危险因子，而ApaⅠ与DN无相关性。以上这些研究表明DN的发生与VDR基因多态性存在相关性。

2.2VDR基因多态性与肥胖相关性肾病随着生活水平的不断提高，肥胖症患者越来越多，其并发症也开始受到人们的关注，目前研究认为脂质代谢异常是肥胖相关性肾病的主要原因[11]。Liu等[12]的大规模随访研究发现，高血脂增加了中老年人发生慢性肾脏疾病的风险，高胆固醇在降低肾小球滤过率和增加蛋白尿发生的风险中发挥重要的作用。祁晓平等[13]观察到1,25-(OH)2D3可使血浆胆固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，高密度脂蛋白水平升高。可见高脂可导致肾脏损害，维生素D及其类似物可通过降低血脂达到保护肾脏的作用。对于维生素D降脂的机制，有研究发现，在胰岛素诱导基因2的启动子中有一个维生素D反应元件，并发现VDR可识别并结合该维生素D反应元件，激活基因转录，促进胰岛素诱导基因2表达，阻断胆固醇的合成，从而发挥调节脂质代谢的作用[14]。最新的研究显示，小分子异源二聚体伴侣是胆固醇7α-羟化酶转录抑制因子类法尼醇X受体的正向调节靶基因，在小分子异源体伴侣启动子邻近区亦有维生素D反应元件，VDR可通过抑制肝脏细胞小分子异源体伴侣基因启动子活性，降低类法尼醇X受体的转录，进而提高7α-羟化酶水平，降低胆固醇[15]。陈晓颖等[16]在探讨宁夏农村人VDR基因多态性与脂质代谢异常的关系中发现VDR基因rs2228570位点A等位基因、超重(体质指数≥24.0 kg/m2)是脂代谢异常的独立危险因素。希腊的一项研究发现VDR基因TaqⅠ位点T等位基因与肥胖相关，每个等位基因可将体质指数提高3 kg/m2[17]。

2.3VDR基因多态性与高血压肾损害高血压病的发病与肾脏关系密切，肾脏既是血压调节的重要器官，同时也是高血压损害的重要靶器官之一。Kulah等[18]探讨VDR基因型与原发性高血压靶器官损伤的相关性时发现，在原发性高血压人群中，Ff和ff基因型患者的维生素D水平与24 h动态血压的平均值呈负相关，血清胱抑素C水平在非FF基因型组升高，而BsmⅠ和ApaⅠ组的生化指标及体格检查之间的差异均无统计学意义，提示等位基因f可能在高血压肾脏损害方面起作用。Swapna等[19]研究发现，FokⅠ在高血压组和正常组的分布及频率显著不同，FF基因型和等位基因F发生高血压的风险更大，可能与VDR提高肾素和血管紧张素Ⅱ表达，导致高血压的发生有关。美国一项VDR和男性高血压发病风险的前瞻性研究发现，与VDR基因 BsmⅠ bb基因携带者相比Bb或BB基因携带者发生高血压危险比为1.25 (95%CI1.04～1.51)；在VDR FokⅠ基因多态性方面，与整体FF和Ff基因携带者相比ff基因携带者发生高血压风险比为1.32(95%CI1. 03～1.70)；血浆1,25-(OH)2D3和高血压发生风险之间的关系并没有因为VDR基因BsmⅠ和FokⅠ基因多态性而有所不同；提示1, 25-(OH)2D3和高血压发生风险呈负相关，而BsmⅠ/FokⅠ多态性与高血压发生风险之间具有潜在关联[20]。

2.4VDR基因多态性与狼疮性肾炎系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种具有广谱临床和免疫学异常的自身免疫性疾病，而SLE患者几乎都有肾脏损害。罗雄燕等[2,21]对VDR基因多态性和SLE肾脏损害的一系列研究发现,VDR BsmⅠ基因多态性与SLE发病易患性无关，但B等位基因阳性患者更容易发生肾脏损害，可能与B等位基因下调SLE患者的VDR 信使 RNA表达有关；而VDR基因 FokⅠ与SLE易患性有关，携带F等位基因的患者更容易发生浆膜炎和产生抗ds-DNA抗体和抗Sm抗体等自身抗体，可能与F等位基因下调SLE患者的VDR 信使 RNA表达有关，但肾脏受累的发生率在FokⅠ不同基因型患者之间差异无统计学意义，提示FokⅠ多态性与SLE肾脏损害无相关性。而Emerah和El-shal[22]对107例SLE患者进行VDR基因多态性的分析，发现AA、BB、FF基因型和狼疮性肾炎有关，且ff基因型的1,25-(OH)2D3水平较FF基因型低，而肾脏损害与1,25-(OH)2D3水平降低亦有关。VDR基因BsmⅠ与狼疮肾炎的研究显示,等位基因B的频率在SLE组显著增加，且等位基因B与狼疮性肾炎和抗核抗体的产生有关,有等位基因B的患者VDR 信使RNA水平较无等位基因B的患者低，提示等位基因B可能是狼疮性肾炎的易患基因[23]。以上研究表明VDR基因的变异可能通过降低1,25-(OH)2D3或VDR 信使RNA水平，从而影响维生素D的抗炎、调节免疫的作用。

2.5VDR基因多态性与继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism，SHPT)SHPT是慢性肾衰竭最常见的并发症之一。临床上通常用活性维生素D补充钙剂、降低血磷来治疗SHPT。Howard等[24]用1,25-(OH)2D3治疗SHPT时发现不同VDR基因型人群的血清骨钙素和全段甲状旁腺激素(intact parathyroid hormone,iPTH)存在差异，表明VDR基因型影响了1,25-(OH)2D3对甲状旁腺的作用。研究表明，慢性肾衰竭导致的SHPT患者甲状旁腺VDR表达明显减少，提示严重SHPT患者甲状旁腺VDR明显减少可能是导致患者对维生素D制剂抵抗的重要原因[25]。Fernandez等[4]对162例维持性血液透析患者VDR基因行多态性检测，发现低iPTH组BB基因型和B等位基因频率显著提高，提示VDR基因B等位基因可能是慢性肾衰竭不易发生SHPT的保护因素。1999年我国学者在探讨VDR基因B/b多态性与慢性肾衰竭SHPT的关系中发现正常人群与慢性肾衰竭患者BB、Bb、bb基因型及B、b等位基因分布差异无统计学意义，而慢性肾衰竭高iPTH组与低iPTH组相比，BB基因型和B等位基因的频率明显降低，bb基因型和b等位基因的频率明显升高，证实中国汉族慢性肾衰竭患者不同iPTH水平与VDR基因B/b多态性有一定关联，亦提示B等位基因的保护作用[26]。

还有研究表明VDR基因ApaⅠ多态性与SHPT亦存在关系，日本对129例终末期肾脏病患者进行ApaⅠ和BsmⅠ多态性分析，发现aa基因型组的iPTH水平高出A等位基因组和Aa基因型组两倍，而ApaⅠ基因多态性比BsmⅠ基因多态性更具有意义，表明等位基因a可能与SHPT的发生有关，他们亦发现aa基因型的患者对钙离子的变化更敏感[27]。可推断VDR基因多态性可能通过影响慢性肾衰竭患者甲状旁腺对细胞外钙离子变化的反应性，从而进一步影响SHPT的发生、发展。

2.6VDR基因多态性与慢性肾衰竭心血管并发症慢性肾衰竭患者的预期寿命与心血管疾病的发生密切相关，多项研究显示，活性维生素D或VDR激动剂有助于抗动脉粥样硬化、改善心血管钙化和心肌细胞肥大[28]；但是，也有研究表明，活性维生素D可能增加钙磷乘积从而导致血管和组织硬化，继而多脏器功能受损和更差的预后[29]。由于研究的不一致性，可推测VDR等位基因多态性在心血管疾病中的作用不能忽视。Teitcher等[30]通过检测74例以左心室肥厚、动脉中膜钙化、进行性肾衰竭、神经病变特征的Fabry病患者VDR 4种等位基因后发现，TaqⅠ tt 基因型与TT基因型相比，具有更好的心肾保护作用，临床症状明显减轻；而T-A-f-B和t-a-F-b 基因型组合则提示加重的脏器损伤和功能异常。Ortlepp等[31]比较了100 例主动瓣狭窄伴钙化患者与正常对照组间BsmⅠ等位基因的表达，结果发现等位基因B与主动脉瓣狭窄伴钙化显著相关。

3小结

随着对维生素D及VDR的研究范围越来越广，人们发现维生素D是一种激素而不是维生素。其在调节钙磷代谢、调节糖脂代谢、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统、保护心血管系统、调节免疫及细胞增殖分化等方面起重要作用。随着分子生物学技术的不断发展，VDR基因多态性在慢性肾脏病易患性方面越来越受到重视，但其对慢性肾脏病发病易患性的作用机制目前并不清楚，需要继续深入研究。

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Research Progress of Vitamin D Receptor Gene Polymorphism in Chronic Kidney DiseasesLIJing-jing,SIXiao-yun.(DepartmentofNephrology,ZhongnanHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430071,China)

Abstract：Vitamin D receptor(VDR) is a nuclear receptor widely distributed in various cells which can regulate the expression of many kinds of genes by combining with its ligand.There is a growing number of studies about chronic kidney diseases(CKD) and VDR genes polymorphisms,i.e.different VDR gene combination,different genotypes and alleles present different susceptibilities to CKD.Its detailed mechanism may be concerned with the number and activity of VDR and activated vitamin D,which needs further researches.

Key words:Chronic kidney disease; Vitamin D; Vitamin D receptor gene polymorphism

收稿日期：2014-07-21修回日期：2014-10-31编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.11.010

中图分类号：R692

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)11-1945-04