子宫内膜增生患者胰岛素抵抗指数和脂联素水平的变化与相关性＊

李翡 郑伟 李小宁 朱虹丽

（1.陕西中医药大学第一临床医学院妇科教研室，陕西 西安 710000；2.西安市职工大学，陕西 西安 710000；3.陕西中医药大学附属医院妇科，陕西 咸阳 712000）

子宫内膜增生症（endometrial hyperplasia，EH）的发生是由于体内外源性或内源性雌激素持续增多，造成子宫内膜腺体和间质的增殖性生长，此时又缺乏孕激素的拮抗，子宫内膜不能发生分泌期转化而致子宫内膜增生［1］。国际妇科病理学会（ISGP，1998）［2］，将EH 分为单纯型增生、复杂型增生及不典型增生，三者呈渐进性的因果关系，直至癌变。随着EH 的发展，单纯型增生、复杂型增生及不典型增生导致子宫内膜癌的几率为1%～30%，甚至高达52%的不典型增生进展为子宫内膜癌（endometrial carcinoma，EC）［1，2］。胰岛素抵抗（IR）在EC 患者中较为普遍，阳性率达60.02%［3］。近年的研究表明，IR 在EC 的发生、发展中起到极为重要的作用［4］。脂联素（adiponectin，APN）是一种新发现的脂肪分泌的内源性生物活性多肽或蛋白质，正常人血浆脂联素浓度为3～30 mg／L［5］，流行病学调查显示，肥胖、高血压、糖尿病是诱发子宫内膜癌的高危因素，被称为子宫内膜癌的“三联症”，APN 与子宫内膜癌三联征密切相关［6］。本文通过研究IR 和APN 在EH 中的变化，以期寻求一些有效的、能够及早发现癌前病变、阻断子宫内膜癌发生的指标和方法，最终降低子宫内膜癌的发生率，减少死亡，提高患者生活质量。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年1月～2015年4月我院收治的经子宫内膜病检诊断为EH 者并排除有恶性肿瘤病史的120例患者为观察组（A 组），依据ISGP临床分类标准，其中又分单纯型增生（A1组）47例、复杂型增生（A2组）41例及不典型增生（A3组）32例3个亚组，A 组120例患者年龄28～71岁，平均（49.5±4.6）岁，孕次0～6次，产次0～4次。另选择同期门诊体检的健康妇女120例为对照组（B 组），年龄27～69岁，平均（51.3±4.1）岁，孕次0～6次，产次0～4次。两组的年龄、孕产次比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 研究方法 两组人员均于晚餐禁食8～12小时后采集静脉血5ml，1200r／min 离心10min，吸取上层血清于－80℃冻存备用。采用ELISA 法测定血清脂联素光密度值（OD 值），根据标准曲线计算血清脂联素水平。血糖的测定采用葡萄糖氧化酶法，应用日立7060C全自动生化分析仪测定血脂和血糖等指标。胰岛素测定采用化学发光法（Beckman CoulterDxI800全自动免疫分析仪）测定血清胰岛素水平，计算胰岛素抵抗指数，计算公式为：胰岛素敏感指数（insulin sensitive index，ISI）ISI＝l／（空腹血糖×空腹胰岛素），定量胰岛素敏感性校对指数QU ICKI＝1／｛log空腹胰岛素（mU／L）＋log［空腹血浆葡萄糖（mmol／L）×18］｝，QUICKI＜0.357定义为胰岛素抵抗（insulin resistance，IR），≥0.357为无岛素抵抗（non－insulin resistance，N－IR）。

1.3 统计学分析 采用SPSS 13.0软件进行统计分析，计数资料计算阳性率，组间比较采用χ2检验，计量资料结果以表示，相关性分析采用Spearman秩相关分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组间IR 指数、脂联素水平比较 观察组的IR指数、脂联素水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者IR、脂联素水平比较（）Table 1 Comparison of IR and adiponectin level between the two Groups

表1 两组患者IR、脂联素水平比较（）Table 1 Comparison of IR and adiponectin level between the two Groups

2.2 不同类型EH 的IR 指数、脂联素水平比较 观察组不同类型EH 的IR、脂联素水平之间差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 观察组中3个亚组的IR、脂联素水平比较（）Table 2 IR and adiponectin level of different endometrial hyperplasia groups

表2 观察组中3个亚组的IR、脂联素水平比较（）Table 2 IR and adiponectin level of different endometrial hyperplasia groups

2.3 EH 患者IR、脂联素表达的相关性 经Spearman相关性分析显示，EH 患者IR、脂联素表达水平呈负相关（r＝－0.369，P＜0.05）。

3 讨论

近年来随着人民生活水平的迅速提高、饮食结构和生活方式的改变、人口老龄化、激素替代治疗的广泛应用等因素，世界范围内EC 发病率逐年上升。有文献报道，目前EC 发病率有超过宫颈癌越居妇科四大恶性肿瘤之首之势，且发病年龄年轻化［7］，严重危害妇女健康及生活质量。目前公认EH 是EC的癌前病变［8］，超生理剂量的胰岛素促进内源性雌激素的产生，使子宫内膜长期暴露于无对抗的雌激素作用下而导致EH 向EC的发展［9］。国外研究报道［10］，无细胞不典型增生发展成癌的平均间隔时间为9.5年，有细胞不典型增生发展成癌的间隔时间为4.1年，这为预防EH 发展为EC 提供了充足的时间窗。早在20 世纪90年代就有学者注意到恶性肿瘤的产生与胰岛素抵抗产生的危险因素很相似的现象，据统计，35%的子宫内膜癌患者有胰岛素抵抗现象［11］。有研究显示，子宫内膜局部合成SHGB的能力受胰岛素抵抗的影响，并促进子宫内膜由增生向癌的转变。本研究结果显示，子宫内膜增生患者的胰岛素抵抗素表达水平明显高于正常组（P＜0.05），且与子宫内膜增生的分化程度有关（P＜0.05）。这说明胰岛素抵抗在子宫内膜增生的病理发展中起一定作用。

Takemura等［12］首次用原位杂交方法证明正常子宫内膜组织在月经周期中均有脂联素及其受体的表达，脂联素在增生早期的表达高于其他月经时期。张丽志等［5］用ELISA 法检测64例子宫内膜癌患者血浆脂联素水平，发现脂联素水平与肿瘤的分化、分级均有关。脂联素在健康妇女、子宫内膜增生过长患者、子宫内膜癌患者血清中表达逐渐降低，且与子宫内膜癌的分化程度、临床分期、淋巴结转移相关，Kaplan－Meier生存分析显示，血清脂联素表达越低患者生存率越低，提示血清脂联素可能是子宫内膜恶性转变以及子宫内膜癌发生、转移的重要生物学标志，是子宫内膜癌发病的危险因素［13］。有研究表明，脂联素可作为抑瘤基因参与多种肿瘤的发生发展［14］，可通过抑制细胞信号转导通路Akt和ERK1／2的磷酸化，从而起到抑制细胞增殖，促进肿瘤细胞的凋亡［15］。本研究结果显示，子宫内膜增生患者的脂联素表达水平明显低于对照组（P＜0.05），还发现脂联素表达与子宫内膜增生的分化程度有关（P＜0.05），这表明低的脂联素水平与子宫内膜增生的发生、发展有关。

本文对子宫内膜增生患者IR、脂联素表达的相关性分析显示二者呈负相关，说明脂联素对IR 具有明显的拮抗作用。胰岛素抵抗患者脂联素水平明显降低，作为胰岛素抵抗症候群中的肥胖、糖尿病、高血压等疾患与低脂联素水平密切相关［16，17］。脂联素具有增加胰岛素敏感性、促进脂肪酸氧化、抑制炎症反应的作用，超重和肥胖妇女血清脂联素水平明显低于体重正常者，且血清脂联素水平与体质指数、胰岛素抵抗指数呈显著负相关［18］。脂联素被称为胰岛素抵抗症候群的替代因子，可抑制胰岛素信号链的直接作用因子肿瘤坏死因子α（TNF－α）在巨噬细胞中的合成及其在内皮细胞中的作用，改善胰岛素抵抗［19］，并通过诱导细胞G1／G0期阻滞来抑制子宫内膜癌细胞增殖，诱导细胞凋亡。因此当机体胰岛素抵抗时，脂联素水平下降，不仅不能充分发挥其改善胰岛素抵抗的作用，反而会促进子宫内膜增生癌变。

4 结论

胰岛素抵抗和低脂联素水平与子宫内膜增生的发生发展密切相关，胰岛素抵抗可能参与子宫内膜增生的发生，在子宫内膜增生的发生、发展中起促进作用，而血清脂联素则起抑制作用。因此，EH 患者应动态监测胰岛素抵抗和脂联素变化，积极控制热量摄入、降低体重和低糖负荷饮食度，调整各种代谢紊乱及激素平衡，纠正IR，增加循环脂联素浓度，恢复其子宫内膜的稳态，这将是预防EC发生的重要措施。

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