生物可降解镁合金支架的发展

丁　健，刘利珍，王征宇，陈锦琼，彭志清(综述)，王永利※ (审校)

(1.苏州大学医学部，江苏 苏州 201499； 2.上海交通大学附属第六人民医院南院介入放射科，上海 201400)

生物可降解镁合金支架的发展

丁健1△，刘利珍2，王征宇2，陈锦琼2，彭志清2(综述)，王永利2※(审校)

(1.苏州大学医学部，江苏 苏州 201499； 2.上海交通大学附属第六人民医院南院介入放射科，上海 201400)

摘要：生物可降解镁合金支架被置入人体后，能够快速为狭窄血管提供支撑，有效地解决血管急性狭窄的问题，但其有效支撑时间不足及晚期血管平滑肌细胞和内皮细胞过度增生引起血管再次狭窄等问题尚需要进一步研究。该文对生物可降解镁合金支架的发展研究予以综述，并对镁合金未来的应用进行讨论。

关键词：生物可降解镁合金支架；冠状动脉疾病；再狭窄

20世纪90年代，随着血管内支架治疗适应证的扩大，支架的发展也呈现出可观的前景。目前临床使用的、具有代表性的永久性血管支架主要有不锈钢、镍钛合金、钴铬合金等金属支架[1]。尽管永久性支架的置入效果优于单纯的球囊扩张，但是试验表明其6～12个月的支架内再狭窄率为15%～20%[2]。为降低支架内再狭窄率，永久性支架得到了改进，通过在其表面涂覆雷帕霉素、紫杉醇等抗增殖药物形成了药物洗脱支架(drug-eluting stents，DES)。第一代DES有效地控制了支架内再狭窄，但是因其延迟了血管内皮化，导致其远期管腔内血栓形成及管腔狭窄[3]。为克服永久性支架及DES的局限性，生物可降解血管内支架逐渐掀起了热潮。 除了生物可吸收高分子聚合物外，可降解的金属支架铁和镁有很大的潜能。由于镁合金具有良好的生物相容及稳定性等特性，可降解镁合金血管支架的研究和开发成为当前最活跃的领域之一。可降解医用镁合金也被誉为“革命性的金属生物材料”而受到全世界的关注。

1镁合金支架的发展——裸金属支架

Heublein等[4]首先提出以镁作为基本骨架来研究镁合金。他们在猪的模型中置入镁合金支架AE21(AE21是一种特殊的镁合金，其中含2%的铝及1%的稀土元素)，虽然开始有显著的内膜增生，但35～56 d后发生了正性血管重构，管腔增大，6个月后有50%的质量损失并且有比较少的血栓形成及轻度炎症反应。随着各种镁合金的基础研究被报道，Bosiers等[5]和多个中心合作，从2005年6月30日至2007年2月2日收集了来自比利时、荷兰、澳大利亚和德国等多个研究中心的117例共149处下肢血管闭塞病变进行了试验研究，其中60例患者共74处病变采用可降解镁合金支架进行治疗，57例患者共75处病变采取经皮腔血管成形术治疗，6个月后造影随访结果显示：可吸收镁合金支架组的狭窄率显著低于经皮腔血管成形术组(31.8%比58.0%)。2006年美国心脏病学会年会会议上Erbel等[6]报道了全球第一个有关生物可降解镁合金支架应用于人冠状动脉的前瞻性、非随机、多中心临床试验，即PROG-RESS-AMS的研究结果：63例入选患者手术成功率高，术后4个月，利用定量冠状动脉造影及血管内超声面积测量法对支架置入部位进行分析，生物可降解镁合金支架机械支撑性能良好，随访期内无心肌梗死、亚急性或晚期血栓及心源性死亡事件；支架材料降解产物未导致栓塞，其在人体内应用是安全可行的。2009年Waksman等[7]也证实了可降解镁合金支架置入时及4个月后无不良事件，并指出应减缓金属支架降解速度来提高其对血管的支撑力。李海伟等[8]初步评价可降解镁合金支架AZ31在兔主动脉的降解性,X线片及病理显示:1个月时支架形态完整，扩张完全；2个月时支架部分支杆降解断裂，失去支撑作用；3个月时大部分支架支杆降解，4个月时所有支架完全降解。支架在兔主动脉中完全降解所需时间为104.5 d，而在2个月内即失去支撑作用。可降解镁合金支架以其强度和生物相容在基础研究和临床实践中不断被证实，相对于传统的永久性金属支架而言，可降解镁合金支架优势固然显著，但依旧存在不足之处，这需要更多的基础和临床研究进一步探讨。

2可降解镁合金支架的不足

理想状态下，支架被置入血管内成为内皮细胞的附着模板，在6～12个月后，血管重构及修复已经完成。此时，则不需要支架的支撑作用，认识到这一点，目前已有在纯镁中加入锌、锰、铝、钙、锂、锆、钇等元素来改变镁合金支架的成分，从而改变其物理性能及机械性能以延长有效的支撑时间[9-13]。影响镁合金生物材料降解的因素很多，不仅可通过调整其各成分比例更好地适应人体，还可通过表面处理改变支架的表观结构，从而达到理想的支撑力。

另一方面，晚期血管狭窄与血管内皮细胞及平滑肌细胞的过度增生有直接关系，因此如何控制血管内皮细胞的过度增殖及平滑肌细胞的迁移，有效地抑制血管壁过度增生成为当前研究的另一个焦点。

3药物涂层可降解镁合金支架的诞生

晚期支架内管腔狭窄及病变缺血引起的晚期靶病变处的血运重建在4个月时发生率最高[7]。不良的血管重构及内皮纤维成分的增生和平滑肌细胞的迁移暗示着需要减慢支架降解速度、防止内皮细胞以及平滑肌细胞过度增生。DES可解决这一问题，因其不同程度上抑制了血管内皮细胞的增生，目前在心脏介入手术过程中已经发展成为必要的手段之一[14]。然而传统的DES在涂层药物完全降解后，其所剩余的支架依旧作为异物不断刺激所在靶血管，引起晚期的管腔狭窄[15-16]。大部分可降解高分子聚合物支架缺陷在于自身的机械支撑力不足，此表面涂有抗增殖药物的药物洗脱可降解金属支架(drug-eluting absorbable metal scaffold，DREAMS)由此诞生。在小型动物实验中，雷帕霉素药物洗脱可降解金属镁支架在预防内皮细胞增生及增加管腔面积方面较裸金属支架表现出了显著的优越性[17]。2012年DREAMS系列支架被逐渐报道[18]。DREAMS一方面通过调控抗增殖药物紫杉醇的释放来抑制内皮细胞及平滑肌细胞的过度增殖，另一方面聚乳酸-羟基乙酸共聚物这层载体载药成分逐步降解，最终镁支架被吸收，有效地延长了支撑时间，在12个月的临床随访中证实了这一结果。DREAMS的诞生实际上不仅是金属可降解支架新的进展，更是对DES研究进一步的升华，它改进了第一代药物洗脱高分子支架晚期一致性差、支架降解及慢性回弹而引起的贴壁不良[19-21]。同时也克服了第一、二代的可吸收洗脱支架系统的机械支撑力差等缺点[22]。就DREAMS而言，它是可降解镁合金支架一次历史性的革新，但是由于其实验的局限性，结果需要进一步去验证。另一方面，对于涂层的抗增殖药物而言，雷帕霉素及紫杉醇DES的长期临床效果依旧存在争议[23-25]。因其缺乏临床试验，仍需进一步的开发与研究。

可降解镁合金支架直观上是一个让人兴奋的选择，它的机械性能与不锈钢金属支架相似，而与高分子可降解支架相比，在同等径向支撑力的前提下，前者在血管管腔内所占的体积显著小于后者。因此理论上来讲，可降解镁合金支架可成为不锈钢支架及高分子可降解支架良好的替代品，另外抗增殖涂层药物与可降解镁合金支架结合使用后，在血管管腔内快速的获益，使其成为全世界关注的焦点之一。

4结语与展望

镁金属支架由于其自身的优势在不断地向前发展，从单纯的可降解纯镁支架到镁合金一直到目前的药物涂层可降解镁合金支架的诞生。随着支架用途的不断扩展，目前的药物涂层支架可分为抗凝药物涂层支架、抗炎药物涂层支架、抗迁移和抗增生药物涂层支架等[26]。这些均可与镁合金支架相结合，在不同的领域发挥不同的作用，另外随着细胞学及分子生物学的不断发展，从细胞生长因子、成纤维细胞生长因子、血小板生长因子及内皮细胞氮氧化物合酶细胞等分子层面来预防血管狭窄也逐渐发展开来，为可降解镁合金的发展带来了无限的潜能[27-29]。尽管各种抗增殖药物及新材料的研究层出不穷，但如何控制内皮的增生以及如何调节降解时间以达到最理想的远期血管通畅率也将是可降解镁金属支架未来发展的核心技术难题。

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The Development of Biodegradable Magnesium Alloy Stents

DINGJian1,LIULi-zhen2,WANGZheng-yu2,CHENJin-qiong2,PENGZhi-qing2,WANGYong-li2.

(1.MedicalCollegeofSoochowUniversity，Suzhou201499,China； 2.DepartmentofInterventionalRadiology,ShanghaiJiaotongUniversityAffiliatedSixedPeople′sHospitalSouthCampus,Shanghai201400,China)

Abstract：Biodegradable magnesium alloy stents implanted in vivo could mechanically support the vessel in a short term,and effectively prevent the acute blood vessels occlusion.But the lack of effective support time and restenosis caused by excessive proliferation of vascular smooth muscle cells and endothelial cells are the problems which need further studies.Here reviews the progress of biodegradable magnesium alloy stents,and discuss the prospect of the future application.

Key words：Biodegradable magnesium stents; Coronary artery disease; Restenosis

收稿日期：2014-01-20修回日期：2014-06-19编辑：鲍淑芳

基金项目：上海市科学技术委员会医学引导项目(124119b1201)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.04.027

中图分类号：R543.5

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)04-0646-03