miR-21在胶质瘤研究和治疗方面的最新进展

李庆腊,宋玉文,李　辉(综述),刘晓谦(审校)

(哈尔滨医科大学附属第四医院神经外科，哈尔滨 150001)

miR-21在胶质瘤研究和治疗方面的最新进展

李庆腊,宋玉文,李辉(综述),刘晓谦※(审校)

(哈尔滨医科大学附属第四医院神经外科，哈尔滨 150001)

摘要：胶质瘤是神经外科最常见的恶性肿瘤，其以居高不下的发病率、致死率给患者及家属带来沉重的经济心理负担和巨大的心身伤害。但其治疗近些年却一直徘徊不前，因此迫切需要确定一个新的研究方向和治疗靶点。miR-21是目前的研究热点，多项研究发现miR-21在胶质瘤中高表达，miR-21和细胞凋亡、侵袭性等肿瘤相关因素密切相关。无论体内还是体外实验，人们发现抑制miR-21的表达均可以达到促进细胞凋亡、缩小肿瘤体积的目的，说明miR-21在胶质瘤的发生、发展中有关键作用，miR-21可能成为胶质瘤治疗的新靶点且具有巨大潜力。

关键词：胶质瘤；微RNA；微RNA-21

胶质瘤是最普遍的原发性脑肿瘤。由于胶质瘤的侵袭特点，使其手术全切非常困难，即使采取辅助治疗，复发也很普遍，严重威胁患者的身体健康。靶向治疗正越来越引起注意，如在胃肠肿瘤的治疗中Steinert等[1]针对c-kit的靶向治疗的成功应用显示出了该类治疗的潜力，说明胶质瘤的分子研究可能提供有效的治疗靶点。微RNA(miRNA)占人类基因组1%左右，但调控近30%以上的基因表达，它们在个体发育的各个环节，包括细胞分化、增殖、侵袭、凋亡、自噬等以及在肿瘤的发生、发展过程中均起重要作用。微RNA21(miR-21)作为重要的癌基因之一，被证实在许多肿瘤中表达上调。其在肿瘤的诊断、治疗、预后方面均有不可忽视的作用，理论上给予反义RNA可以达到治疗肿瘤的目的，是肿瘤治疗的新靶点，但仍需要进一步探索。现对miR-21在胶质瘤研究和治疗方面的进展进行综述。

1miRNA简介

miRNAs一系列是小的、非编码RNAs，它们通过与编码基因的3′非编码区域的相互作用，影响目标mRNAs的稳定或翻译起到调节表达的作用[2]。miRNAs首先在果蝇和蠕虫中被发现，随后在哺乳动物中的基因调控也被证实有重要作用。根据文献记载，超过900种人类miRNAs已经被确定[3]。与典型的RNA干扰相反，miRNAs不需要精确的碱基互补，因此一个miRNA可能会有许多靶点，一个特定的靶点可能由多个miRNAs调节，从而增加了miRNA基因调节的复杂性[4]。这种复杂的基因调控机制影响许多哺乳动物的分子调节过程，如细胞的增殖和凋亡，这在癌症的发生、发展中起重要作用。新兴技术促进了miRNA的研究及其与疾病的关联性。超过50%的miRNA定位于癌相关基因突变点附近[5]，且miRNA已成功被用于对肿瘤进行分类和治疗预测，miRNA的过表达或缺失越来越多的被证实与癌症相关，因此它们被称为肿瘤促进物或者抑制物。

2miR-21在胶质瘤中的表达

利用高通量技术，如miRNA的寡核苷酸阵列和实时定量PCR的研究证实，miRNA的表达水平与肿瘤的分型、分级和预后相关[6]。这些研究表明，miRNA在疾病状态标记、预后指示、药物反应预测方面有巨大潜力。研究表明，非编码RNAs与胶质瘤的发生、发展有一定的关系[7]。这些高通量的分析已经确立了一系列在胶质瘤中衡定表达的miRNAs，其中最为主要的是miR-21。相对于正常脑组织，miR-21在胶质瘤组织和胶质瘤细胞系中均高表达，但其高表达的程度与肿瘤分级并不一致。研究显示，无论在高级别还是低级别胶质瘤中总miR-21均高表达，而且miR-21的表达与肿瘤的进展有关，其更多的是在高级别胶质瘤中高表达[8]。另外人们发现在胶质瘤患者的脑脊液中miR-21的水平也较正常人高且有一定的特异性和敏感性，因此其可作为生物标志物来诊断胶质瘤，如与初级中枢系统淋巴瘤相鉴别，miR-21和miR-15b联合分析可以达到90%的灵敏度和100%的特异度[9]。在胶质瘤组织的血管中，人们同样检测到了表达增高的miR-21[10]。

3miR-21的调控机制

3.1miR-21的上游调控miR-21的调控包括上游的miRNA成熟过程的调控以及转录调控。初级miRNA(pri-miRNA)通过RNA聚合酶Ⅱ和Ⅲ进行转录。为了产生成熟的miRNA，pri-miRNA必须经过几个步骤，这在相关研究中已有详细介绍[11]。由pri-miRNA到前体miRNA(pre-miRNA)的复杂切割是由Drosha酶完成的，随后pre-miRNA被转运到细胞质中，进入细胞质后，pre-miRNA再由Dicer酶加工处理成单链的成熟体。这种成熟体被装载在由RNA诱导的沉默复合体中，然后被传送给其靶基因[12]。

miR-21调节因子包括转化生长因子β组件和骨形态发生蛋白信号级联体。Davis等[13]证明，miR-21的上调通过刺激转化生长因子β和骨形成蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)完成，并进一步指出，这种上调既发生在成熟miR-21上，也发生在pre-miRNA上，然而pre-miRNA表达水平与肿瘤的治疗无关，暗示调控可能发生在过程之中。Smad蛋白作为转化生长因子β和BMP的信号蛋白，研究者证实了Smads(Smad1和Smad5)和p68RNA解旋酶之间的相互作用。Drosha复合体复杂的处理过程尚未被完全了解，但R-SMAD与p68的关联性促进了Drosha复合体和miR-21的进一步研究，表明转化生长因子β通路可以通过调节miRNA的加工水平来影响成熟的有功能性的miR-21[13]。

3.2miR-21的转录调控miR-21的直接转录调控也有报道。miR-21定位于17q23，通过计算分析确定了其含有一个保守的TATA盒假定启动子区(mippr-21)，该区域位于转录起始点上游900 bp的区域[14]。进一步的计算分析确定了潜在的转录因子结合位点，包括激活蛋白1、CCAAT/增强子结合蛋白、信号转导和转录激活因子3等。研究表明，佛波醇12-肉豆蔻13乙酸酯诱导的c-fos和c-jun结合到3个激活蛋白1的结合位点上激活启动子区域并诱导miR-21的表达[14]。FOXO3A(Forkhead box O3)最近被确定为miR-21的一个负转录调节因子，FOXO3A的结构性表达可以导致miR-21的表达降低，而FOXO3A基因的突变则可增强miR-21的表达[15]。Löffler等[16]确立了两个与miR-21调控区域有关的信号转导及转录激活因子3(signal transduction and activator of transcription 3,STAT3)，实验证实STAT3通过染色质免疫沉淀捆绑在一起，证明功能性的白细胞介素6通过介导STAT3来调控miR-21。miR-21可以通过依赖STAT3的方式调节人端粒酶反转录酶来达到影响胶质母细胞瘤的目的[17]。上述研究说明，STAT家族成员在调节细胞增殖和促进凋亡方面发挥着关键作用。有趣的是，活化的STAT3在肾小球基膜肿瘤和细胞系中构成性水平升高，这为miR-21在胶质瘤中表达水平增加的机制研究提供了一些新的见解[18]。这些调控过程的变化可能参与了miR-21的下调以及在胶质瘤中的过表达。

4miR-21的功能和靶点

4.1胶质瘤中的miR-21靶点为充分了解miR-21在胶质瘤中高表达的功能，仔细分析miR-21的靶点和下游功能非常必要。对肿瘤细胞系的研究证实,miR-21可以抑制细胞的凋亡过程。抑制miR-21在神经胶质瘤细胞中的表达可以导致caspase-3和caspase-7的活性增加以及增加末端脱氧核苷酸转移酶dUTP缺口末端标记染色。抑制miR-21的活性可以导致体外划痕实验中的细胞动力降低，并减少在Transwell侵袭实验中的侵袭性。

经核实的miR-21靶点包括PDCD4、PTEN、PDGF、SOX2、RECK、TIMP3、LRRFIP1(TRIP)、TAp63、HNRPK等。它们之间的一个共同特征是对肿瘤的抑制活性。如肿瘤抑制物PDCD4在凋亡过程中上调，PDCD4还经常在胶质瘤中缺失[19]，而miR-21在胶质瘤、乳腺癌、直肠癌中的过表达则降低了这种该基因的活性[20]，从而促进胶质母细胞瘤的增殖。PTEN是一个经常在胶质瘤中发生中断的肿瘤抑制物，它的失活可以导致磷酸肌醇-3激酶/蛋白激酶 B通路的管控失调，从而导致肿瘤的生长失控，Meng等[21]证实miR-21在肝癌细胞中直接对PTEN进行调节，并且有证据显示有相似关系存在于胶质瘤细胞系中[22]，提示PTEN可能是一个重要的靶点。另一项研究除了证实miR-21是PDGF介导肿瘤的中介体外，还发现miR-21和SOX2在胶质瘤中具有协同调节作用[23]。RECK、TIMP3在miR-21受到抑制时上调，当miR-21过表达时则下调，通过荧光素酶分析证实miR-21可直接调控RECK，促进胶质瘤细胞的侵袭性[24]，而对TIMP3则是间接调控，提示TIMP3可能是miR-21的一个间接靶点或下游效应器。人肌肉发育相关蛋白是一种泛素连接酶相互作用蛋白，它可以抑制泛素连接酶2中介的核因子κB的活化和阻止凋亡，在一项研究中，miR-21可以增加胶质瘤细胞对化疗药替尼泊苷的敏感性，TRIP则被确定为研究这种机制的潜在靶点，TAp63和HNRPK可以激活p53，实验证实它们都是miR-21的直接靶点[25]。而且敲除胶质瘤细胞miR-21后的反应(促进细胞凋亡和细胞周期抑制)部分依赖于TAp63和HNRPK。虽然与3′非编码区域之间的相互作用尚缺乏证据，但miR-21与其他下游因子相关，它们可能是miR-21的间接靶点。

4.2其他细胞中的miR-21靶点在其他细胞类型中鉴别出的miR-21靶点在胶质瘤中尚未被确认的靶点包括FasL、Spry1、Cdc25a、BTG2、BMPRⅡ、MARCKS以及RhoB等。如FasL是外源性凋亡途径的关键转录激活子，在心肌细胞miR-21被证明直接抑制FasL[26]。miR-21还有可能激活丝裂原活化蛋白激酶信号通路，Spry1对丝裂原活化蛋白激酶信号通路有抑制作用，在小鼠模型和体外实验中对Spry1进行抑制可导致磷酸化的细胞外信号调节激酶1/2的增加以及防止凋亡[27]，因此Spry1被认定为是miR-21在小鼠心肌成纤维细胞中的直接靶点。研究显示，miR-21通过下调Spry2可以诱使胶质瘤向恶性方向发展[28]，说明miR-21和Spry家族关系密切。

5miR-21与胶质瘤的治疗

5.1miR-21反义链的作用很多学者在体外使用功能缺失的办法对miR-21的功能进行了研究。如在对胶质瘤细胞系的研究中，敲除miR-21可增加caspase的活性，促进细胞凋亡，并且降低细胞的侵袭性[29]。这证实了miR-21的反义链可以抑制miR-21的表达水平。

Zhou等[22]证实了在移植模型中miR-21反义链对肿瘤的抑制作用。用具有miR-21高表达的U251胶质瘤细胞系皮下移植产生肿瘤，随后采用脂肪体介导的基因治疗方法进行治疗，结果显示采用miR-21反义链注射治疗的肿瘤在经过3周的治疗后体积明显缩小。另外与对照组相比，治疗组细胞凋亡的速度明显增加[22]。与体外实验一致的是，治疗组肿瘤的磷酸化丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶、上皮生长因子受体和Bcl-2同样表达下降。值得注意的是，实验中所使用的胶质瘤细胞系U251携带突变型PTEN，这在一定程度上说明miR-21的抑制作用依赖于PTEN。

在一项原位移植研究中，抑制miR-21的表达可以抑制神经胶质肿瘤的生长以及促进细胞回归，将LNA-antimiR-21转染的胶质瘤细胞移植到裸鼠的脑实质内，与对照组相比，胶质瘤的瘤体体积减小[30]。另外，当研究者将LNA-antimiR-21转染的胶质瘤细胞和NPCs产生的S-TRAIL做对比时，移植6 d后肿瘤检测不到[30]。

Antagomirs是一种含miR-21抑制物的化学试剂，其在体内实验中已经取得了显著成效。在一项研究中，antagomirs得以在体内动物模型中进行检测，给小鼠静脉注射antagomirs，结果证实其可以有效抑制靶向miRNA[31]。虽然在全身应用antagomirs时其在大多数组织中都发挥作用，但它似乎不能透过血脑屏障，对脑组织无效。然而，研究显示将antagomirs直接注入到小鼠的脑皮质时，就能在脑组织实现有效的基因敲除[31]。这为miR-21治疗提供了具体的可行方法。

5.2miR-21对胶质瘤放化疗的协同作用在化学药物治疗方面，抑制miR-21可以增加胶质瘤细胞对5-氟尿嘧啶及替莫唑胺的敏感性[32]，相反过表达miR-21则可以增加胶质瘤细胞对替莫唑胺的化学抵抗性[33]。在机制方面，Shi等[34]证实miR-21过表达可以抑制胶质瘤细胞系中由替莫唑胺诱导的凋亡，且其部分是通过改变Bax和Bcl-2的比值以及抑制caspase-3的活性来实现的。熊果酸可通过抑制转化生长因子β1/miR-21/PDCD4途径来抑制胶质瘤细胞增殖和诱导凋亡[35]。白藜芦醇是一种多酚，在胶质瘤细胞中可以抑制增殖和诱导凋亡。研究显示在U251细胞中，白藜芦醇可以下调和抑制miR-21的表达，反过来过表达miR-21可以逆转白藜芦醇对U251细胞的促凋亡作用[36]。对胶质瘤细胞株U251和LN229给予紫杉酚和miR-21的反义链治疗，可以增加细胞毒性和降低细胞的侵袭性[29]。尽管缺乏miR-21直接抑制PTEN的3′UTR的证据[22]，但是在miR-21反义链治疗的突变型PTEN胶质瘤细胞U251和野生型PTEN胶质瘤细胞LN229中，紫杉酚所诱导的细胞毒性均得到了增加[29]，说明它们之间有协同作用。

在放射治疗方面，研究证明miR-21同样具有一定的影响力，如miR-21参与SHG-44胶质瘤细胞抗辐射性的形成，抑制miR-21则可增加SHG-44细胞对放疗的敏感性[37]。还有研究显示，miR-21抑制物可以通过抑制磷酸肌醇-3激酶/蛋白激酶 B通路来增强恶性胶质瘤细胞的自噬以及胶质瘤细胞对放射治疗的敏感性[38]。

6结语

相对于正常脑组织，miR-21在胶质瘤中过表达，而抑制miR-21表达的研究证实了miR-21在凋亡调控中的关键作用，miR-21抑制物，如现在正在应用的各种化疗药物还可以增加肿瘤细胞对凋亡刺激物的敏感性。此外，动物模型研究显示抑制miR-21表达可以导致肿瘤缩小和细胞凋亡[31]。迄今为止的研究证明，miR-21在肿瘤的发生、发展过程中起关键作用，这些特征可以通过反义技术抑制miR-21来实现扭转[30]。miR-21可以影响肿瘤发生、发展的多个方面，提示miR-21可以作为疾病和治疗的生物标志、对治疗结果进行预测，是潜在的治疗靶点。确定miR-21的新治疗靶点对于胶质瘤治疗的进步是非常有必要的，对于提高患者的生存率和改善患者的生活质量意义重大。但在miR-21应用临床前需要更深一步的研究。

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The Latest Progress in Research and Therapy of miR-21 in Glioma

LIQing-la,SONGYu-wen,LIHui,LIUXiao-qian.

(DepartmentofNeurosurgery,theFourthAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract:Glioma is the most common malignant tumor in neurosurgery,with its high mortality and morbidity,it brings heavy psychological-economic burden and huge physical-mental harm to patients and their families.But the treatment has been stagnant in recent years,so there is an urgent need to identify a new research direction and therapeutic target.miR-21 is a hot topic of the field recently.A number of studies have found that miR-21 is over-expressed in glioma,and it is closely related to apoptosis,invasiveness and other tumor-relevant factors.Both in vivo and vitro experiments found that inhibition of miR-21 expression can promote apoptosis and reduce tumor volume,which shows that miR-21 have a key role in the occurrence and development of glioma,and miR-21 may be a new target for the treatment of glioma with great potential.

Key words:Glioma; miRNA; miR-21

收稿日期：2014-02-28修回日期：2014-08-14编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.04.018

中图分类号：R739.41

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)04-0621-04