低T3综合征对重症疾病及其预后影响的研究进展

李　华(综述)，韩艳秋(审校)

(内蒙古医科大学附属医院血液内科，呼和浩特 010010)

低T3综合征对重症疾病及其预后影响的研究进展

李华△(综述)，韩艳秋※(审校)

(内蒙古医科大学附属医院血液内科，呼和浩特 010010)

摘要：低T3综合征即正常甲状腺病态综合征，又称非甲状腺疾病综合征，广泛存在于临床各种重症疾病(如急性冠状动脉综合征、慢性阻塞性肺疾病、恶性实体瘤、急性胰腺炎、恶性血液肿瘤，肾功能不全、重症感染等)中。初诊患者血清中T3和T4水平变化与疾病的预后和发展关系密切。该文就低T3综合征的发现历史、研究进展及其在危重症疾病中的预测意义及其替代治疗的可能作用进行综述。

关键词：低T3综合征；重症疾病；三碘甲状腺原氨酸

低T3综合征又称正常甲状腺病态功能综合征,是指在多种应激状态下出现的甲状腺激素代谢紊乱。实验室检查以患者既往无甲状腺功能疾病，但目前血清三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine，T3)减少，反三碘甲状腺原氨酸(rT3)增加，甲状腺素无变化，促甲状腺激素正常为特点。随着医疗技术水平的不断进步，众多国内外学者发现，在严重的全身重症疾病状态下,约有44%的患者出现甲状腺激素代谢异常[1]，其中以低T3综合征最为常见。国外相关报道指出，低T3综合征的存在。与重症疾病的预后及远期生存率关系密切[2-3]。因此，进一步认识低T3综合征及其伴随出现的甲状腺功能指标的异常变化，对临床工作及患者预后评估意义重大。现就低T3综合征及其对重症疾病预后的影响等进行综述。

1低T3综合征发病机制

从1963年Oppenheimer首次提出非甲状腺疾病患者的甲状腺功能改变[4]，到10年后Reichlin和Protnay等发现在一些非甲状腺疾病的重症疾病患者中存在着血清甲状腺激素浓度降低[5]，直至1982年，由美国华盛顿医院的Leonard Wartofsky和Bunnan正式提出了低T3综合征的概念[6]。一直以来，多数学者认为低T3综合征的发生可能是机体的一种自我保护机制。Rodriguez-Perez等[7]在感染性休克患者的肌肉试验中证实，感染性休克患者的肌肉组织中T3生成减少并且分解增加，所以在严重疾病时血清T3水平降低，有利于减慢重要脏器组织的分解代谢。

1.15′脱碘酶的活性受到抑制脱碘酶是一组可以促进甲状腺激素激活或灭活的氧化还原酶，其存在的形式有3种，分别为Ⅰ型甲状腺原氨酸5′脱碘酶(D1)、Ⅱ型甲状腺原氨酸5′脱碘酶(D2)以及Ⅲ型甲状腺原氨酸5′脱碘酶(D3)[8]。多数情况下，T3由甲状腺激素通过D1、D2脱碘形成，D3则为灭活甲状腺激素重要的脱碘酶[9]。当机体处于危重疾病的应激状态下，机体可以分泌糖皮质激素、儿茶酚胺等，抑制了5′脱碘酶的活性，外周组织中T3转化为甲状腺激素明显减少，进而导致低T3综合征的发生，这一点在Warner和Beckett[10]的急性病模型血清实验中得到证实。同时，Koenig[11]的研究发现，在诱导D3活性的同时抑制D1活性，可能促进低T3综合征的发生，而诱导D2活性可以间接地使促甲状腺激素代偿性增加。通过以上研究，可以证实5′脱碘酶的活性受到抑制，是正常甲状腺发生低T3综合征的关键。

1.2甲状腺结合球蛋白降低甲状腺激素主要以与球蛋白相结合的形式存在，当其被释放到外周循环中时，就会与甲状腺素受体结合并发挥类似转移因子的作用。由于甲状腺激素的高脂溶性，其主要通过甲状腺激素转运体进出细胞，而甲状腺激素发挥作用则需要从细胞内转移到细胞外[9]。多数转运体与甲状腺激素的亲和力不高，而甲羧酸转运蛋白和单羧酸转运蛋白10与甲状腺激素有高亲和力；由此得出，甲状腺激素与球蛋白的结合受到抑制，可以影响甲状腺激素正常分泌[12]。

1.3多种细胞因子的参与细胞因子作为自分泌和旁分泌的转导信号肽，在人体的免疫系统中发挥着重要作用；其中如肿瘤坏死因子α、白细胞介素1、白细胞介素2及干扰素等在多位学者相关的报道中被提及，上述细胞因子可抑制甲状腺激素的合成，从而引起低T3综合征的发生[13-16]。

1.4下丘脑-垂体-甲状腺轴研究发现，下丘脑-垂体-甲状腺轴功能紊乱与重症疾病患者的致病率和病死率关系密切，进而可能导致低T3综合征的发生[17]。Mebis等[18]发现长期处于重症疾病消耗状态下的家兔下丘脑D2表达的增加，说明下丘脑-垂体-甲状腺轴功能的紊乱与重症疾病的致死率关系密切，有可能导致低T3综合征的发生。

1.5药物影响某些药物(如胺碘酮、造影剂等)可阻碍外周甲状腺激素向T3转换；而某些药物(如皮质类固醇和多巴胺)可影响促甲状腺激素分泌，从而使甲状腺激素分泌减少[15]。

1.6内环境改变当危重症患者机体处于高应激状态时，胰高血糖素、儿茶酚胺等分泌增加，影响促甲状腺激素分泌，进而影响甲状腺激素向T3转变[19]。

2低T3综合征与重症疾病的关系及预后

2.1恶性肿瘤恶性肿瘤作为目前人类健康的“头号杀手”,严重威胁着当代人的健康。研究表明，在恶性肿瘤早期出现低T3综合征的患者，常提示患者中位生存期可能缩短[20]；在被研究的实体恶性肿瘤的中晚期患者中(如肺癌、脑瘤[20]、肾癌等)，Iervasi等[21]也提出，对于此类不能治愈的疾病，根据血清T3的下降程度可以判断疾病预后情况。

2.2心血管疾病

2.2.1急性冠状动脉综合征急性冠状动脉综合征是包括不稳定型心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死和ST段抬高型心肌梗死的一系列临床病征。长期的临床实践中发现，急性冠状动脉综合征患者血清T3水平与疾病严重程度呈负相关[22]。一项研究通过选取1047例已行冠状动脉造影罹患急性冠状动脉综合征的患者，测定其甲状腺激素水平，经多因素Logistic回归分析发现，低T3综合征的发生与急性冠状动脉综合征的发生存在相关性；跟踪随访31个月后发现，甲状腺激素水平正常的患者存活率为95%；而患有低T3综合征的患者存活率则明显降低[23]。

2.2.2心力衰竭Pimentel等[24]对患者甲状腺功能各项指标分组后对比各组间心功能评级发现，心功能障碍的严重程度与低T3综合征的发生率存在相关性。低T3综合征在心力衰竭患者中的发病率为12.5%，因此，低T3综合征可以作为心力衰竭患者预后较差的预测因子[25]。

2.2.3心搏骤停Iltumur等[26]研究发现，如出现低T3综合征的患者发生心搏骤停，其心搏骤停的持续时间与血清T3降低水平呈正相关；当患者通过治疗病情平稳后，其T3水平也会随之逐渐升高。

2.2.4心功能紊乱Pinelli等[27]选取无明显心血管疾病症状的人群进行筛查，如存在低T3综合征，进一步检查可发现N端脑钠肽前体 (aminoterminal fragment of pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)水平增高；即随着T3水平的降低，NT-proBNP则明显升高，而NT-proBNP已被证实为心功能紊乱的预测因子之一。

2.3慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)COPD作为呼吸系统的多发病，其患病率、致病率较高，同时对患者的生活质量影响严重，其疾病晚期又常合并心脏恶液质综合征、低蛋白血症、电解质紊乱。有学者统计后发现，重症疾病患者血清中，当T3<0.5 nmol/L时，患者全部死亡[28]。但在COPD患者中也有相关文献提到，肺心病急性发作期，血清T3水平常显著低于缓解期，低T3综合征的发生与COPD的严重程度具有相关性，而与病死率无明显关系[29]。有研究对COPD患者甲状腺激素水平的监测发现，上述疾病中若合并低T3综合征，可进一步加重原发病[30]。

2.4重症胰腺炎在临床上，重症胰腺炎因其常合并多器官衰竭、病死率偏高，凶险程度高而被归属为重症疾病。有学者对156例重症胰腺炎患者进行研究发现，低T3综合征占全部入组患者的35.90%，且疾病初期出现低T3综合征的患者早期病死率明显增高[31]。这一观点与De Sola 等[32]的关于甲状腺激素水平的变化反应可以作为重症胰腺炎病情严重程度的结论相符合。

2.5慢性肾衰竭(chronic renal failure,CRF)当肾脏功能受损后出现CRF时，因为内环境的改变，激素水平常发生变化。Thysen等[33]研究发现，在肾功能异常的不同时期，T3水平降低的顺序依次为：CRF终末期>CRF>肾功能不全失代偿期>肾功能不全代偿期>正常对照组，且以上各组之间差异有统计学意义(P<0.01)。虽然目前尚不完全明确CRF患者出现低T3综合征的原因，但有学者指出，低T3综合征存在于CRF患者中的原因并非甲状腺激素分泌改变的结果，而是肾功能受损所致；而当研究者试图将CRF患者病情控制时，CRF患者出现的低T3综合征可能消失[34]。因此，对CRF合并低T3综合征患者甲状腺激素水平的动态观察，在评估病程、判断预后、观察疗效等方面具有重要临床意义[29]。

2.6其他

2.6.1重症感染Plikat等[1]对重症监护病房重症感染患者(如重症肺炎、脓毒血症等)的甲状腺激素水平动态观察发现，应用有创呼吸机正压辅助通气治疗时间越长，越容易出现低T3综合征，且如果同时出现T3和甲状腺激素水平降低，且患者预后更差，病死率明显增高。

2.6.2合并多种老年慢性病另外一项对447例年龄在61～101岁的老年慢性病患者进行的甲状腺功能与病死率的关系研究中发现，74.3%的患者存在甲状腺功能异常(62.2%为低T3综合征患者)，且T3水平的下降与病死率存在显著的相关性[35]。

2.6.3烧伤有研究者对新西兰大白兔烧伤造模后发现，在大白兔烧伤后第7日，对烧伤组与对照组进行采血取样，烧伤组较对照组T3水平明显降低，而甲状腺激素水平无明显变化[18]。同样的结论在Debaveye等[36]的实验中也得到证实。

3低T3综合征的治疗

虽然目前通过大量的临床统计学数据表明，在危重疾病患者中低T3综合征的出现与疾病的严重程度密切相关，但对于合并低T3综合征的重症疾病患者是否可以通过补充甲状腺激素进一步缓解原发病症状仍存在较大争议[37]。Klemperer等[38]对进行冠状动脉旁路移植术患者术中给予人工合成的左旋T3后发现，虽然患者的血清T3水平得到纠正，但对患者的病死率并无显著影响；同时对于心脏疾病患者而言，人工甲状腺激素替代治疗后，有可能使儿茶酚胺水平升高，进而加重心脏负担。现代学者的多项研究指出，低T3综合征可以作为危重症疾病的病死率的独立预测因子[39]。因此，在危重症疾病患者的治疗上，除了需要积极治疗原发病的同时，还应该适量的补充外源性的左旋T3。这样可以改善心功能、提高肺脏顺应性、纠正呼吸衰竭和心力衰竭，从而减少正性肌力药物的使用。Portman等[40]对伴有低T3综合征的扩张型心肌病患者补充左旋T3后观察发现，适量的补充左旋T3不但可以提高心率和心排血量，同时还可以改善心肌耗氧。同样的结论在有关感染性休克伴低T3综合征的动物模型的实验中也得到证实，左旋T3替代治疗后不但提高了血T3水平，同时还纠正了弥散性血管内凝血时抗凝血酶的减少[41]。最新研究表明，使用下丘脑刺激因子，可以刺激垂体前叶素脉冲式的分泌，对于重症疾病患者的慢性恢复期是有益处的[42]。此外，在危重患者中应用我国的传统医学调整甲状腺激素水平如今也备受关注，闵亮和周荣耀[43]对34例末期肝癌合并低T3综合征的患者进行观察，给予补肾健脾汤治疗，结果提高了肝癌患者T3和甲状腺激素水平，为探寻低T3综合征的治疗提供了新思路。

4小结

通过整理数据发现，危重症疾病与低T3综合征的发生关系密切。监测重症疾病患者血清中甲状腺激素水平的变化，对于疾病的指导治疗、病情严重程度的判断及预后评估具有非常重要的价值。但是否在重症疾病合并低T3综合征的患者中给予人工干预治疗低T3综合征尚存在争议。相信随着医疗技术的不断进步以及医务人员的不懈努力，在不久的将来一定可以在治疗方面达成共识，从而为重症疾病合并低T3综合征的治疗开辟崭新的道路。

参考文献

[1]Plikat K，Langgartner J，Buettner R，etal．Frequency and outcome of patients with nonthyroidal illness syndrome in a medical intensive care unit[J]．Metabolism，2007，56(2)：239-244．

[2]Kostopanagiotou G，Kalimeris K，Mourouzis I，etal．Thyroid hormones alterations during acute liver failure：possible underlying mechanisms and consequences [J]．Endocrine，2009，36(2)：198-

204．

[3]Nammas W，Mostafa M，Sabry I，etal．Thyroid hormone patterns in elderly patients undergoing elective coronary procedures[J]．Eur Rev Med Pharmacol Sci，2011，15(2)：175-180．

[4]白耀．甲状腺病学[M]．北京：科学技术文献出版社，2004：553-554．

[5]林新峰，芳奕芬，罗小星.正常甲状腺功能病态综合征得概念及中西医研究进展[J].中国中医急症，2010,19(10)：1761-

1768.

[6]Umpierrez GE．Euthyroid sick syndrome[J]．South Med J，2002，95(5)：506-513．

[7]Rodriguez-Perez A，Palos-Paz F，Kaptein E，etal．Identification of molecular mechanisms related to nonthyroidal illness syndrome in skeletal muscle and adipose tissue from patients with septic shock[J]．Clin Endocrinol(Oxf)，2008，68(5)：821-827．

[8]罗越，吴艺捷.碘化甲腺原氨酸脱碘酶的研究进展[J].国际内分泌代谢杂志，2004,4(27)：53-55.

[9]Galli E，Pingitore A，Iervasi G.The role of thyroid hormone in the pathophysiology of heart failure：clinical evidence[J].Heart Fail Rev，2010，15(2)：155-169.

[10]Warner MH，Beckett GJ．Mechanisms behind the nonthyroidal illness syndrome：an update[J]．J Endocrinol，2010，205(1)：1-13．

[11]Koenig RJ．Modeling the nonthyroidal illness syndrome[J]．Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes,2008，15(5)：466-469．

[12]Heuer H，Visser TJ.Minireview：Pathophysiological importance of thyroid hormone transporters[J].Endocrinology，2009,150(3):1078-1083.

[13]Cheng SY，Leonard JL，Davis PJ.Molecular aspects of thyroid hormone actions[J].Endocr Rev，2010,31(2):139-170.

[14]Torpy DJ，Tsigos C，Lotsikas AJ，etal.Acute and delayed effects of a single dose injection of interleukin-6 on thyroid function in healthy humans[J].Metabolism，1998，47(10)：1289-1293.

[15]Wajner SM，Goemann IM，Bueno AL，etal.IL-6 promotes nonthyroidal illness syndrome by blocking thyroxine activation while promoting thyroid hormone inactivation in human cells[J].J Clin Invest，2011,121(5):1834-1845.

[16]Nagaya T，Fujieda M，Otsuka G，etal.A potential role of activated NF-kappa B in the pathogenesis of euthyroid sick syndrome[J].J Clin Invest，2000,106(3):393-402.

[17]Kwakkel J，Wiersinga WM，Boelen A.Differential involvement of nuclear factor-kappa B and activator protein-1 pathways in the interleukin-1 beta-mediated decrease of deiodinase type 1 and thyroid hormone receptor beta 1 mRNA[J].J Endocrinol，2006,189(1):37-44.

[18]Mebis L，Debaveye Y，Ellger B，etal.Changes in the central component of the hypothalamus-pituitary-thyroid axis in a rabbit model of prolonged critical illness[J].Crit Care，2009,13(5)：R147.

[19]刘涛，彭亮，侯彦强.非甲状腺疾病综合征的研究进展[J].中华临床医师杂志，2013，7(8)：3546-3548.

[20]Bunevicius A,Deltuva V,Tamasauskas S，etal.Low triiodothyronine syndrome as a predictor of poor outcomes in patients undergoing brain tumor surgery:a pilot study：clinical article[J].J Neurosurg,2013,118(6):1279-1287.

[21]Iervasi G，Pingitore A，Landi P，etal．Low-T3syndrome：a strong prognostic predictor of death in patients with heart disease[J]．Circulation，2003，107(5)：708-713．

[22]Martocchia A，Cola S，Frugoni P，etal．The burden of comorbidity and the C-reactive protein levels in nonthyroidal illness syndrome with metabolic syndrome and atherosclerosis-related cardiovascular complications[J]．Ann N Y Acad Sci，2010，1193：164-166．

[23]Coceani M，Iervasi G，Pingitore A,etal．Thyroid hormone and coronary artery disease：from clinical correlations to prognostic implications[J]．Clin Cardiol，2009，32(7)：380-385．

[24]Pimentel CR，Miano FA，Perone D，etal．Reverse T as a parameter of myocardial function impairment in heart failure[J].Int J Cardiol，2010,145(1)：52-53．

[25]Silva-Tinoco R，Castillo-Martinez L，Orea-Tejeda A，etal．Developing thyroid disorders is associated with poor prognosis factors in patient with stable chronic heart failure[J]．Int J Cardiol，2011，147(2)：24-25．

[26]Iltumur K，Olmez G，Ariturk Z，etal．Clinical investigation：thyroid function test abnormalities in cardiac arrest associated with acute coronary syndrome[J]．Crit Care，2005，9(4)：416-424．

[27]Pinelli M，Bindi M，Cassetti G，etal．Relationship between low T3syndrome and NT-proBNP levels in non-cardiac patients[J]．Acta Cardiol，2007，62(1)：19-24．

[28]蒋乐堂．非甲状腺疾病时血清游离甲状腺激素的浓度及比值变化的临床意义[J]．中华核医学杂志，1994，14(1)：54．

[29]庄晓秋，田莉莉.COPD急性发作期及缓解期患者血清中细胞因子的浓度变化及临床意义[J].中外医疗，2008,27(33)：1-2.

[30]周鱼，施德毅，陈永东，等.慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的正常甲状腺病态综合征[J].临床研究，2008，3(4)：516-517.

[31]傅蓉，杨庆渝，李和莅.低T3综合征与重症急性胰腺炎预后的相关性研究[J].西部医学，2011，23(10)：1940-1942.

[32]De Sola C，Redondo M，Pallares F，etal．Thyroid function in acute pancreatitis [J]．Rev Esp Enferm Dig，1998，90(1)：15-22．

[33]Thysen B，Gatz M，Freeman R，etal.Serum thyroid hormone levels in patients on continuous ambulatory peritoneal dialysis and regular hemodialysis[J].Nephron，1983，33(1)：49-52.

[34]成世立，杨杰凤.探讨慢性肾功能衰竭患者血清甲状腺激素水平变化与血脂代谢紊乱的关系[J]．中华医学研究，2013，11(20)：184-185.

[35]Lo JC，Chertow GM，Go AS，etal.Increased prevalence of subclinical and clinical hypothyroidism in persons with chronic kidney disease[J].Kidney Int，2005，67(3)：1047-1052.

[36]Debaveye Y，Ellger B，Mebis L，etal．Tissue deiodinase activity during prolonged critical illness：effects of exogenous thyrotropin-releasing hormone and its combination with growth hormone-releasing peptide-2[J]．Endocrinology，2005，146(12)：5604-5611．

[37]王永亮，范泉，李秀娟，等.正常甲状腺病态综合症的研究现状[J].实用临床医药，2011,15(23)：167-170.

[38]Klemperer JD，Klein I，Gomez M，etal．Thyroid hormone treatment after coronary-artery bypass surgery[J]．N Engl J Med，1995，333(23)：1522-1527．

[39]侯运辉，曹丽秋，卢清龙，等.低三碘甲腺原氨酸综合征及急性生理学和慢性健康状况Ⅱ评分评估危重症患者预后的对比分析[J].中国医师进修杂志，2014,37(19)：16-18.

[40]Portman MA，Fearneyhough C，Karl TR，etal．The Triiodothyronine for infants and Children Undergoing Cardiopulmonary Bypass(TRICC)study：design and rationale[J]．Am Heart J，2004，148(3)：393-398.

[41]Chapital AD，Hendrick SR，Lioyd L，etal．The effects of triiodothyronine augmentation on antithrombin Ⅲ levels in sepsis[J]．Am Surg，2001，67(3)：253-256．

[42]卓少伟.颅脑创伤性下丘脑垂体功能不全的临床诊断及治疗效果分析[J].中国实用医药,2014,9(21):48-49.

[43]闵亮，周荣耀．补肾健脾中药对原发性肝癌患者血清甲状腺激素T3、T4的影响[J]．中医研究，2009，22(10)：41-42．

The Research Progress in Lower Triiodothvronine Syndrome Influence on the Severe Diseases and Prognosis

LIHua，HANYan-qiu.

(DepartmentofHematology，theAffiliatedHospitalofInnerMongoliaMedicalUniversity，Hohhot010010，China)

Abstract：Lower triiodothyronine(T3) syndrome is normal thyroidal syndrome,also named as nonthyroidal illness syndrome,which exists in many severe diseases(including acute coronary syndrome,chronic obstructive pulmonary disease,malignant solid tumor,acute pancreatitis,malignant blood tumor,renal insufficiency,and severe infection，etc.)．T3and T4levels may be good predictors for the development and prognosis of the diseases．Here is to make a review of the discovery history,research progress,and predictive value of low T3syndrome,and the possible role of hormone replacement therapy．

Key words：Lower triiodothyronine syndrome； Severe diseases； Triiodothyronine

收稿日期：2014-08-21修回日期：2014-11-26编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.04.014

中图分类号：R442.8

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)04-0610-03