姜黄素在皮肤外伤修复中的作用机制研究进展

周　曙(综述)，金海蓉，胡晋红(审校)

(第二军医大学长海医院药学部，上海 200433)

姜黄素在皮肤外伤修复中的作用机制研究进展

周曙(综述)，金海蓉，胡晋红※(审校)

(第二军医大学长海医院药学部，上海 200433)

姜黄植物属于姜科类药草，从中提取的姜黄素是其主要成分，在印度和中国常用来作为调味品和食物添色剂，也被用作印度和中国的传统药物[1-2]。姜黄素分子式为C21H20O6，具有多种生物活性，如抗寄生虫、解痉、抗炎、抗纤维化和抗氧化效应，能抑制肿瘤的发生和生长，传统医学上姜黄素被广泛地应用于治疗多种疾病，如肝胆疾病、厌食、鼻炎、咳嗽、糖尿病、风湿病、腹痛、黄疽和窦炎等，且不良反应少[3]。目前，姜黄素也用作促进皮肤伤口愈合的药剂。现就近年来姜黄素在皮肤伤口愈合进程中的作用研究予以综述。

1姜黄素在皮肤伤口愈合中的作用

皮肤提供了天然屏障来抵抗外部环境的侵害，发挥重要的保护作用。急性或慢性损伤导致皮肤的完整性遭到破坏时，在受伤部位身体启动一个多步骤的动态修复过程，诱导局部组织的愈合和修复皮肤的屏障功能。自然的伤口愈合过程由4个重叠但明确的阶段：止血、炎症、增殖和重构。姜黄素促进伤口愈合的潜力归因于其抗炎、抗感染和抗氧化的活性。姜黄素也参与组织重构，肉芽组织形成，胶原沉积以促进伤口愈合。多项研究表明，姜黄素对伤口的治疗作用是增强上皮再生，增加成纤维细胞增殖和血管密度[4-5]。

2姜黄素在皮肤伤口愈合阶段中的作用机制

2.1姜黄素的抗炎作用炎症反应是伤口愈合过程中至关重要的一步，通常认为是皮肤再生的第一步。失控的炎症反应可能导致不良的影响和随后的组织损伤，这在炎症性疾病中非常明显，如风湿性关节炎。因此，控制炎症是必要的，并且可以使伤口修复过程达到最佳。值得注意的是，姜黄素可以抑制肿瘤坏死因子α和白细胞介素1的产生[6]。这两个细胞因子是单核细胞和巨噬细胞释放的，其在炎症反应的调控中发挥重要作用。姜黄素能抑制核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)的活性，NF-κB是一种转录因子，可以调节许多与炎症反应的起始相关基因。而姜黄素通过影响参与激活NF-κB的多种途径来发挥抗炎作用。NF-κB也被视为氧化反应应答机制，尤其是在伤口愈合过程中与氧化反应和炎症相关。Gopinath等[7]在受伤大鼠背部外敷姜黄素，发现磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/NF-κB通路中多种激酶的表达下调，导致NF-κB基因活化减少并减弱炎症反应。

2.2姜黄素的抗氧化作用活性氧类是有氧呼吸过程中不可避免的副产物，对某些细胞和生化过程非常重要，这些过程包括细胞内传递、分化、细胞增殖，细胞凋亡和免疫。活性氧类参与伤口愈合过程，氧化应激是伤口愈合过程中的一个重要因素，通常能抑制组织的重构。活性氧类可导致氧化损伤，脂质过氧化，DNA断裂和酶失活，这些会抑制伤口愈合。人们已经发现，使用抗氧化剂清除自由基可显著促进伤口愈合[5]。姜黄素具有清除活性氧自由基和抗脂质过氧化的作用，可直接防止胶原蛋白等生物大分子免受其损伤。另一项研究中，在大鼠皮肤切除伤口上使用姜黄素能显著抑制H2O2-诱导的角质细胞和成纤维细胞损伤[8]。同样，体外研究显示，姜黄素可保护角质细胞和成纤维细胞免受过氧化氢损害[9]。

2.3姜黄素促进成纤维细胞增殖成纤维细胞渗透到伤口部位对肉芽组织的形成、重构及胶原蛋白产生和沉积至关重要[10]。研究表明，在预期时间内皮肤伤口未愈合是由于伤口部位成纤维细胞增殖和迁移过程受损。因此，在伤口环境中存在的成纤维细胞可以说是确保快速、美观的伤口愈合中最重要的介质。在肉芽组织形成过程中，成纤维细胞自然分化成肌成纤维细胞。研究表明，用姜黄素治疗时，成纤维细胞会浸润到伤口部位。Mohanty等[5]研究显示，在大鼠模型中，伤口切除后4 d内采用姜黄素治疗，肌成纤维细胞会在伤口部位聚集。伤口中均会出现肌成纤维细胞，包括糖尿病伤口。与之相反，在体外伤口愈合模型 (细胞划痕实验)中，姜黄素对成纤维细胞迁移到损伤部分(划痕线)的运动并没有作用。这种矛盾的结果是由于在体外研究中难以充分模仿复杂的伤口愈合过程。成纤维细胞的迁移取决于各种因素，在体外实验中并不能完全模仿体内环境状态，包括细胞与环境之间的相互作用以及自我平衡的机制[11]。

2.4姜黄素促进肉芽组织形成皮肤损伤大约4 d后肉芽组织开始生长，肉芽组织通过促进再上皮化来修复皮肤损伤。研究表明[12]，与对照治疗组相比，使用姜黄素治疗，伤口愈合更好。与对照组相比，姜黄素处理大鼠皮肤伤口后，羟脯氨酸水平增加，促进了肉芽组织形成[7]。类似地，Mohanty等[5]证明油酸聚合物加载的姜黄素治疗伤口10 d后，伤口部位长出更规则有序的肉芽组织，很少有不良的肉芽组织形成。当外敷姜黄素治疗糖尿病大鼠穿刺皮肤伤口时，能促进规则的肉芽组织形成和肌成纤维细胞的聚集[12]。

2.5姜黄素促进胶原蛋白沉积细胞外基质的重组和重塑是皮肤伤口完全愈合的一个先决条件。胶原蛋白是皮肤细胞外基质的主要蛋白，伤口修复的最终结果是形成瘢痕组织，其主要是由胶原纤维组成。因此，在伤口部位充足的胶原蛋白形成和沉积最适宜促进伤口修复。Dai等[13]研究表明，在大鼠模型中，与对照组相比，姜黄素处理组胶原蛋白水平更高，更紧凑，更有序，更厚。Panchatcharam等[14]发现，大鼠伤口外用姜黄素治疗不仅能增加胶原蛋白水平，而且胶原纤维的成熟也较早。这是由于姜黄素提高了伤口组织的抗拉强度。在这项研究中同样发现胶原蛋白中醛水平增加，确认了这些新形成的胶原纤维高度交联的性质。研究发现，与口服姜黄素相比，局部使用姜黄素导致糖尿病小鼠、大鼠和豚鼠伤口部位产生更高水平的紧凑有序的胶原纤维。姜黄素治疗暴露于辐射中的小鼠切除伤口的研究表明，在治疗8 d后胶原蛋白合成量达到最大[15]。

2.6姜黄素对再上皮化和重构的作用表皮是皮肤的最外层，是生物及其环境之间的一个重要屏障，保护宿主免受物理、化学和微生物的损伤。上皮形成是角质细胞从皮肤底层迁移和分裂的一个过程。皮肤伤口愈合的最后阶段(伴随着重构)再上皮化必须是一个稳健的过程来充分恢复表皮屏障功能[16]。姜黄素外用治疗损伤大鼠模型，已被证明可以诱导完整的上皮形成。Panchatcharam等[14]研究证明,姜黄素治疗皮肤伤口时能明显缩短上皮形成的时间，从23 d减到11 d。姜黄素治疗能显著促进伤口的再上皮化，再上皮化达到最优的时间是姜黄素连续治疗12 d。同样，在糖尿病大鼠模型中，Sidhu等[12]研究表明，与治疗7 d比较，在姜黄素治疗糖尿病伤口11 d后，再上皮化速率明显加快。他们还发现姜黄素治疗组上皮细胞迁移增强，皮肤伤口缺口和宽度明显减少。姜黄素治疗第11日，皮肤伤口重构进展更快。

3姜黄素外用的挑战和改进

由于其疏水性，姜黄素口服后吸收较差，只能在血清中检测到。由于其低水溶性和广泛的初步新陈代谢特性，姜黄素更适合外用。研究表明，与口服相比，外用姜黄素能进入伤口部位，对皮肤伤口愈合有更显著的治疗效果[12]。鉴于此，许多研究已经开发出新的姜黄素配方，在伤口部位达到更好的外用效果，包括海藻酸壳聚糖海绵、高分子绷带、海藻酸泡沫材料、胶原蛋白膜、乳膏等[5,7,13]。目前姜黄素已被成功制成纳米粒子，从而大大提高了治疗效果。应用姜黄素纳米粒子治疗的好处是有更大的总表面面积和更小的尺寸来促进细胞吸收姜黄素。此外，姜黄素纳米制剂提高了姜黄素的生物利用度和拥有更长的半衰期。姜黄素纳米制剂也增强其在水中的分散性，使姜黄素能被制成水剂，提高姜黄素的治疗效果[17-18]。

5结语

姜黄素对皮肤伤口愈合进程具有强大的调节作用。相关研究已经证明姜黄素通过作用于伤口愈合过程中的炎症反应、增生和重构阶段，能显著缩短皮肤伤口愈合的时间，但是姜黄素的应用受到生物利用度低，代谢速度快，溶解性差和对光敏感的限制，为了使这些影响最小化，使姜黄素治疗效果最大化，应该开发新的制剂如纳米颗粒制剂。目前对姜黄素吸收代谢、作用机制方面的研究不是十分全面，药物效果缺乏临床试验，在治疗皮肤疾病的临床应用处于探索阶段，但是已展示了良好的应用前景，有必要进行进一步深入、广泛的研究。

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摘要：姜黄素是从姜黄中分离出来的一种相对分子质量较低的多酚类化合物，是姜黄属中药中的有效成分，药理作用广泛，具有显著抗炎、抗氧化、抗癌、抗突变、抗凝、抗感染和清除自由基的功效。其一直作为草药用于治疗多种疾病，如风湿病、糖尿病病足、咳嗽和鼻窦炎。姜黄素还被证明有显著地促进伤口愈合的特性。它可以作用于伤口愈合过程的不同阶段，从而加速愈合。

关键词：姜黄素；伤口愈合；皮肤；自由基；抗氧化

Research Progress of Roles of Curcumin in Skin Wound HealingZHOUShu,JINHai-rong,HUJin-hong.(DepartmentofPharmacy,theSecondMilitaryMedicalUniversityChanghaiHospital,Shanghai200433,China)

Abstract:Curcumin is a low molecule polyphenols extracted from turmeric,which is an effective ingredient of traditional Chinese medicine turmeric，with extensive pharmacological effects，including anti-inflammatory,antioxidant,anti-cancer,anti-mutagenic,anticoagulant,anti-infective effects and eliminating free radicals.Curcumin has been commonly used as traditional medicine in the treatment of rheumatism,diabetic ulcers,cough and sinusitis for centuries.Curcumin has also been proved to have significant wound healing properties.It acts on various stages of the natural wound healing process to accelerate the healing.

Key words:Curcumin; Wound healing; Skin; Free radical; Antioxidant

收稿日期：2015-01-04修回日期：2015-05-10编辑:伊姗

基金项目：国家自然科学基金(81173130)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.16.037

中图分类号：R751.05

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)16-2983-03