经皮冠状动脉介入术后炎症激活及中药注射液干预的研究进展

纪金龙(综述)，褚现明，安　毅(审校)

(青岛大学附属心血管病医院心内科，山东 青岛 266100)

经皮冠状动脉介入术后炎症激活及中药注射液干预的研究进展

纪金龙△(综述)，褚现明，安毅※(审校)

(青岛大学附属心血管病医院心内科，山东 青岛 266100)

心血管疾病是我国导致死亡的第1位的疾病，而且这一状况在将来相当长的时间内仍会持续存在。其中，冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)的发病率逐年升高，严重威胁着人们生命健康。经皮冠状动脉内介入(percutaneous coronary intervention,PCI)是目前医学领域公认的治疗冠心病的重要手段之一，然而患者术后出现了不同程度的临床不良事件，包括如再灌注损伤、心力衰竭、支架内急性或亚急性血栓形成、支架内再狭窄等主要心脏不良事件，严重影响了PCI的临床疗效。1999年 Ross[1]在他损伤反应学说基础上明确指出动脉粥样硬化是一种炎症性疾病。而且随着PCI治疗术的开展，研究发现冠状动脉支架置入后对血管内膜造成的机械性损伤以及支架作为一种异体物质对血管壁刺激后也存在明显的炎症反应。支架置入后的炎症反应可以促进新生内膜大量增生引起血管壁重构导致再狭窄发生[2-3]。除此之外，临床研究表明，患者血中炎症标志物水平与介入治疗后各种并发症密切相关，并且有可能作为早期并发症的预测因子[4-5]。因此，抑制炎症激活可作为控制PCI术后心脏不良事件发生的重要途径。丹参等中药注射液治疗冠心病的疗效已得到临床的广泛认同，其改善冠心病症状与其扩张冠状动脉、改善血管内皮功能等有关[6]，但其是否有效抑制炎性因子，尚需进一步的研究证实。现就PCI术后炎症激活及中药注射液干预的研究进展进行综述。

1炎症是支架内再狭窄的重要机制之一

新生内膜的增生是引起支架内再狭窄最主要的病理机制。支架置入后可引起早期急性的炎症反应。金属支架可促进“异物”反应，引起血管平滑肌细胞的增生和迁移[7]。尽管药物洗脱支架具有抗增生及抗炎症的特点，但其临床应用中仍有支架内再狭窄的发生。

目前为止，越来越多的研究证实介入治疗引起的全身炎症反应的强度与心绞痛患者(包括稳定型心绞痛患者及不稳定型心绞痛患者)的长期预后均有关[8]。这些研究不仅评估了稳定和不稳定型心绞痛患者发生炎症反应的模式及强度与再狭窄之间的关系，而且还发现PCI引起患者出现全身炎症反应的模式在稳定型和不稳定型心绞痛患者有所不同，即不稳定型者术后出现强度更大的炎症反应，其支架内再狭窄发生率也会相应增加[8]。

有相关研究提示，C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)等炎症标志物的水平可以用来预测不稳定型心绞痛患者接受PCI术后再狭窄的发生率。而且近期的研究显示，CRP的血清水平与主要心血管事件的发生密切相关[9]。此外，基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)[10]、纤溶酶原激活物抑制剂1及补体C3a和C5a的血清水平也可以预测PCI术后风险。以上研究均说明炎症是支架内再狭窄的一个重要机制。

2PCI术后相关的炎性生化标志物

2.1CRP当炎症、感染和组织损伤后，细胞因子白细胞介素(interleukin,IL)6可介导肝脏产生CRP。其血浆水平的高低与疾病的炎症反应程度关系密切，是炎症的一种高度敏感性急性反应标志物。PCI术后CRP增高，提示PCI可诱发或加重炎症反应。近期有研究比较了PCI前后血清CRP水平的变化,结果显示,冠心病PCI术后患者血清CRP水平较术前显著升高[11]。

近期的Meta分析评估了CRP水平对于PCI术后再狭窄的影响，结果显示，冠心病PCI术后CRP的血清水平与再狭窄的发生密切相关。尽管该Meta分析的异质性较大，但分析结果仍提示CRP的高水平在不稳定型心绞痛患者中更为显著[12]。此外，近期的前瞻性研究指出在急性冠状动脉综合征行PCI术的患者中，术后180 d的CRP血清水平可以用以预测晚期非损害病灶主要心血管事件的发生[13-14]。在另一项稳定型心绞痛患者的研究中，PCI术后的CRP血清水平与术后1年病死率风险的增加独立相关[15]。

2.2肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)TNF-α作为一种关键性的炎性因子，在急性心肌梗死发病过程中发挥重要作用。急性心肌梗死过程中，TNF-α由活化的巨噬细胞快速产生，进而通过核因子κB启动细胞因子的级联反应，从而介导免疫和参与炎症反应[16]。除此之外，它还可以通过削弱纤维帽而影响动脉斑块的稳定性，参与动脉粥样硬化及冠心病的发生、发展过程。

近期的研究结果显示，急性心肌梗死患者PCI术后第6日血清TNF-α水平明显升高[17]。另一项研究发现，急性心肌梗死患者PCI术后血清TNF-α水平明显升高组30 d和1年内发生心脏不良事件的风险较对照组明显增加。因此，可以推测PCI术后TNF-α升高很可能是这些患者近期和远期发生主要心血管事件的危险因素[18]。同时，国外的研究也证实TNF-α对动脉粥样硬化患者发生心血管事件危险分层意义重大[19]。

此外，TNF-α参与了急性心肌梗死患者PCI术后相关并发症的发生、发展，包括如再灌注损伤、心力衰竭、支架内急性或亚急性血栓形成、支架内再狭窄等中发挥关键作用，并在其中发挥重要作用[20]。

2.3ILIL-6又称前炎性细胞因子，是炎症反应的一个中枢性调节因子。IL-6可引起静脉内皮细胞高敏CRP(high sensitivity CRP,hs-CRP)表达明显增加，而IL-6特异性抑制剂可以减弱IL-6诱导的hs-CRP表达增多[21]。因此，IL-6与hs-CRP关系密切。近期研究结果表明，介入组IL-6显著高于对照组，分析原因可能与IL-6促使动脉粥样硬化斑块的不稳定性有关，它可以使血管内皮的氧自由基生成增多，进而激发氧化应激，引发血管内皮功能失调，最终加速动脉硬化[22]。此外，在一个437例患者的大样本研究中，PCI术后1 d患者的血清IL-6水平被证实为再狭窄的一个独立危险因素[23]。

IL-18是具有多向效应的前炎性因子，可刺激T淋巴细胞和自然杀伤细胞产生γ干扰素，而这两种细胞是动脉粥样硬化斑块进展和稳定性的重要组成部分。临床研究提示，IL-18与冠心病急性冠状动脉综合征的发生、发展密切相关,而且血清IL-18水平增高可预测未来冠状动脉事件的发生,其预测价值独立于血脂和其他炎性因子之外[24]。研究表明，在急性心肌梗死和不稳定型心绞痛患者的血清中，IL-18水平明显比稳定型心绞痛患者高，消除射血分数、IL-6、CRP等因素的影响，IL-18仍是预测冠心病事件的一个独立因子[25]。

2.4MMP-2和MMP-9MMPs在细胞外基质的合成和降解中发挥关键作用，而且还参与炎症反应、缺血缺氧损伤、动脉粥样硬化形成、粥样斑块破裂等各种生理及病理过程。其中，MMP-2是酶成员之一，由正常的血管平滑肌细胞分泌，但在动脉粥样硬化斑块中表达明显增高，特异性地降解斑块内的细胞外基质使斑块破裂脱落，导致心肌梗死；MMP-9是动脉粥样硬化斑块内巨噬细胞分泌的主要MMP，在病理情况下被激活，可以降解粥样硬化斑块内细胞外各型胶原及明胶，与多种炎性因子共同影响斑块的稳定性，是粥样斑块破裂的重要促进因素。因此，MMP-2和MMP-9可作为炎性指标，反映动脉粥样硬化的活跃状态。

近期研究表明，接受PCI术治疗的患者在术后第1日血清MMP-2和MMP-9活性及蛋白表达水平显著升高，并在术后第3日达高峰，第5日开始明显下降[26]。另一国外研究显示，高水平的血清MMP-2和MMP-9与PCI术后再狭窄率密切相关[10]。

2.5妊娠相关性血浆蛋白A (pregnancy associated plasma protein-A，PAPP-A)PAPP-A属锌结合金属蛋白酶超家族成员之一，由不稳定斑块中各种活化的细胞产生并释放到细胞外基质。研究表明，PAPP-A是预测PCI术后在狭窄的一个独立因子[27]。进一步的研究证明PAPP-A血清水平可预测PCI术的无复流现象[27]。

但最近Iversen等[28]研究发现，在急性冠状动脉综合征的患者中，PAPP-A的升高归因于肝素诱导动脉壁的释放，并非来源于易损斑块的表达。因此，PAPP-A是否是反映易损斑块敏感的血清学指标有待进一步研究证实。

2.6脂蛋白相关性磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)Lp-PLA2是一种由巨噬细胞产生的反映血管炎症的锌结合蛋白质[29]。其血清水平在动脉粥样硬化病变时上调，特别是在复合型斑块或倾向于破裂的薄的纤维帽斑块中。Dohi等[30]在随访40例急性冠状动脉综合征患者，通过血管内超声灰阶分别测定PCI术前和术后6个月“非罪犯部位”斑块体积发现，降低患者血浆中Lp-PLA2水平可减少冠状动脉斑块体积，并使斑块趋于稳定。此外，增加血浆中Lp-PLA2水平与将来的心血管和脑血管事件的发生有直接的相关性[31]。

3中药注射液抑制PCI术后炎症激活的研究

祖国医学博大精深，目前在临床应用的众多中医药制剂被证实具有良好的心血管保护作用[32]。冠心病防治方面，代表药物有丹红注射液等，丹红注射液主要成分为原儿茶醛、丹参素、原儿茶酸、丹酚酸B和红花黄色素等，具有抗动脉粥样硬化、抑制血小板聚集、改善血液流变学、促进纤维蛋白溶解、抗凝等作用[32]。现代药理研究证明，丹红注射液能显著降低实验性动脉粥样硬化家兔血清hs-CRP而发挥抗动脉粥样硬化作用[33]。此外，丹红注射液通过调节血管内皮细胞生成和释放血清一氧化氮和血浆内皮素，保护血管内皮细胞功能，进而产生抗动脉粥样硬化作用。丹红注射液也可以减低巨噬细胞可溶性细胞间黏附分子1的表达，减少单核细胞和巨噬细胞脂多糖介导的IL-6和TNF-α的分泌，减少冠状动脉粥样硬化斑块内炎症反应，起到稳定斑块的作用。丹红注射液可显著抑制血小板第4因子、CD62P表达，减少血小板的活化，并抑制凝血酶活性，能刺激血管内皮细胞释放组织纤溶酶原激活物，改善不稳定型心绞痛患者的血液高凝状态，具有阻止血栓形成和促进血栓溶解作用。除此之外，丹参酮在抑制动脉粥样硬化形成的同时，显著降低血清三酰甘油水平，从而表明丹参酮对As的干预机制是多因素的综合作用[34]。

目前丹红注射液在临床上应用广泛，对心绞痛、心肌梗死，缺血性脑病、肺心病等疾病有良好的疗效。研究表明，不稳定型心绞痛患者治疗后丹红治疗组血清内皮素1、hs-CRP、纤维蛋白原及TNF-α水平较对照组下降更为显著，血清一氧化氮水平较对照组升高更为显著，提示丹红注射液能明显降低血浆中内皮素1、hs-CRP、纤维蛋白原及TNF-α水平，升高血清一氧化氮水平，改善不稳定型心绞痛患者的血管内皮功能、抑制其炎症，进而改善其预后。进一步的研究证明，急性冠状动脉综合征患者PCI术后静脉滴注丹红注射液2周，可降低内皮素1、可溶性P选择素及hs-CRP的水平[35]。

此外，参麦注射液主要含有人参皂苷、人参多糖、甾苷、有机酸等成分,这些有效成分能加强机体器官抗应激能力,调节和促进机体免疫功能。参麦注射液可能是通过影响一氧化氮合酶活性降低一氧化氮水平,并上调金属蛋白酶组织抑制因子1 mRNA的表达,从而抑制MMP-9对细胞外基质的破坏作用。因此其具有强心降压、抗心律失常、预防心肌纤维化、抑制炎症反应、减少心肌耗氧量、保护膈肌、去除氧自由基等药理作用[36]。

生脉注射液是经现代化工艺制成的一种中药静脉注射制剂，其临床应用日益广泛。生脉注射液可降低术后内毒素、内皮素、TNF-α、IL-6及IL-8水平，进而达到保护多脏器的功能。心血管病防治方面，其具有保护心肌细胞、保护缺血/再灌注细胞、减少心肌细胞凋亡、防止心肌钙超载及增强心肌收缩力等药理作用[37]。

4结语

随着PCI的开展，研究发现冠状动脉支架置入后对血管壁刺激后存在明显的炎症反应。且患者血中炎症标志物水平与介入治疗后各种并发症密切相关，故有可能作为早期并发症的预测因子[4-5]。因此，抑制炎症激活可作为控制PCI术后心脏不良事件发生并改善PCI术预后的有效干预途径。而丹红注射液可能通过多向性效应减轻痉挛、减少微栓塞、提高纤溶活性、抑制炎症，从而进一步改善PCI后冠心病患者的预后，故丹红注射液可作为PCI围术期心肌保护的治疗措施。

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摘要：冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)在全球范围内已成为威胁人类健康的重大疾病。目前,经皮冠状动脉介入 (PCI)是治疗冠心病的最有效手段之一,但术后部分患者出现了不同程度的临床不良事件。研究表明，PCI操作可激活冠状动脉及全身炎症反应，且贯穿于心脏不良事件的发生、发展过程。抑制炎症激活可以作为控制PCI术后心脏不良事件的重要途径。丹红等中药注射液可能通过多向性效应抑制PCI术后炎症激活，故中药注射液可作为PCI围术期改善预后的有效干预措施。

关键词：冠状动脉粥样硬化性心脏病；中药注射液；经皮冠状动脉介入；炎症；预后

Inflammation in Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention and Effect of Chinese Medicine InjectionJIJin-long,CHUXian-ming,ANYi.(DepartmentofCardiology,theAffiliatedCardiovascularDiseaseHospitalofQingdaoUniversity,Qingdao266100,China)

Abstract：Coronary heart disease(CHD) has become a primary threat to human health all over the world.Currently,percutaneous coronary intervention(PCI) is one of the most effective strategies for CHD therapy.However,the patients undergoing PCI may suffer some adverse clinical events.It is found that PCI can activate coronary artery and systemic inflammatory response which exists throughout the process of the adverse cardiac events.Hence,inflammation inhibition can be for adverse cardiac events after PCI.Danhong and other Chinese injections may inhibit inflammatory reaction in patients after PCI,therefore can be used as an effective intervention to improve prognosis of PCI.

Key words：Coronary heart disease; Chinese medicine injection; Percutaneous coronary intervention; Inflammation; Prognosis

收稿日期:2014-10-27修回日期:2015-01-27编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.16.011

中图分类号R541.4

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)16-2910-03