宫颈癌与水通道蛋白关系的研究进展

张爱笠(综述)，魏林珍，王海琳※ (审校)

(1.甘肃中医学院临床医学系，兰州 730000； 2.甘肃省人民医院妇科，兰州 730000)

宫颈癌与水通道蛋白关系的研究进展

张爱笠1△(综述)，魏林珍2，王海琳2※(审校)

(1.甘肃中医学院临床医学系，兰州 730000； 2.甘肃省人民医院妇科，兰州 730000)

摘要：宫颈癌是妇科肿瘤中最常见的一种恶性肿瘤，近年来其发病率呈持续上升趋势，现在已经逐渐成为我国女性生殖系统恶性肿瘤中发病率最高的疾病，且宫颈癌发病的年龄正日趋年轻化。某些妇科恶性肿瘤(如子宫内膜癌、乳腺癌等)的发生与跨膜疏水性蛋白家族——水通道蛋白(AQP)的表达密切相关。宫颈癌的发生、发展也与AQP的关系非常密切，如果能明确掌握宫颈癌与AQP的关系，势必会在宫颈癌的诊断与治疗方面发挥重要作用。

关键词：宫颈癌；水通道蛋白；分子；器官；转移

宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤，原位癌高发年龄为30~35岁，浸润癌为50~55岁[1]。据资料统计，全球每年有 50 万左右的新发病例，一半患者死于此病，其中80%发生在发展中国家，在我国每年新发病例有13万之多，占世界总病例数的28%[2]。我国宫颈癌患病率和病死率占世界总和的1/3，每年约有2万中国女性死于宫颈癌，给我国人民的身体健康造成严重威胁[3]。近年来，年轻女性宫颈癌发病率呈逐渐上升趋势，Turkistanli等[4]报道，年轻宫颈癌的发病率>20%。而水通道蛋白(aquaporin，AQP)与子宫内膜癌和乳腺癌的发生、发展有密切联系。现就宫颈癌与AQP关系的研究进展予以综述。

1AQP

AQP实际上是指一种转运水分子的特异孔道，主要存在于原核细胞和真核细胞膜上。通过对AQP的研究，逐步揭示了蛋白和分子水平上水分子跨膜转运调节机制的基本原理。近年来的相关研究发现，女性生殖系统中的一些器官和组织(如：卵泡、子宫、胎盘胎膜等)上存在AQP的丰富表达[5-8]，提示AQP在女性生殖系统的组织细胞定位以及在女性生殖系统液体转运、微观病理和生殖系统疾病等方面的功能研究和临床治疗上具有重要意义。

从分子生物学的角度来看，AQP实际上是一类糖蛋白，相对分子质量约为30 000，是古老的跨膜通道蛋白家族中的一员。AQP的一级结构是一条跨胞膜6次的单肽链，它的N端和C端均在细胞内部，其内含3个胞外环(A、C、E) 和2个胞内环(B、D)，具有最高同源性的是位于B环和E环上的天冬酰氨-哺氨酸-丙氨酸基元，其是AQP家族成员因子中共同拥有的特征性结构[9]。AQP的三级结构则表现为沙漏模式，其允许水分子自由通过，但绝不允许和水分子非常相像的水质子通过，具有绝对专一性和严格筛检执行性。

迄今为止，研究人员已在哺乳动物的体内发现13种AQP，即AQP0～AQP12，前11种AQP均拥有高度保守的特征性序列，即天冬酰胺-脯氨酸-丙氨酸序列[10]。近些年来发现AQP11的天冬酰胺-脯氨酸-丙氨酸序列相较其他几种AQP的保守性差一些[11]。AQP广泛分布于人体的各个器官与组织细胞中，例如，AQP0大多在人的眼中分布表达；AQP1主要分布于红细胞、血管内皮、脑、眼等中；AQP2主要分布于肾脏；AQP3主要表达分布于皮肤、肺脏等器官；AQP4主要在脑、肾脏等器官中分布；AQP5在唾液腺、泪腺、汗腺等腺体组织中分布；AQP6主要在肾脏分布；AQP7大都在脂肪组织、肾脏、睾丸器官分布；AQP8 主要在睾丸、肾脏、肝脏、胰腺、小肠、结肠等中表达分布；AQP9在肝脏、白细胞、脑、睾丸等中分布；而AQP10则在小肠表达分布等[12]。据相关研究资料证明，AQP的不同亚型有一定的组织特异性，它们分别分布于不同的器官和组织中，与特定的组织功能密切相关[13]。AQP的主要功能是介导不同细胞上水分子的跨膜转运，从而影响细胞的分化、增殖与凋亡，并参与调控细胞的运动与迁移，且与血管的生成及肿瘤细胞的转移有很大关系。相关文献报道，AQP的不同亚型可不同程度地高度表达于多种肿瘤细胞和肿瘤组织中[14-17]，而在宫颈癌组织中表达的6种 AQP亚型，分别为AQP1、AQP2、AQP3、AQP4、AQP5和AQP8[18-22]。

2AQP与宫颈癌

2.1AQP1与宫颈癌AQP1是第1个被鉴定的AQPs成员，几乎遍布于全身各组织中。已有相关研究证实，AQP1在部分肿瘤组织中表达增多，在肿瘤的生长和转移中发挥重要作用[23]。丁凤云等[24]通过采用免疫组织化学增强聚合物法、反转录聚合酶链反应检测20例正常宫颈组织(对照组)和89例宫颈癌患者手术切除标本组织中的AQP1和AQP1信使RNA的表达，结果显示，宫颈癌组织中AQP1及AQP1信使RNA的表达明显高于正常对照组；有淋巴转移的患者中此两种物质亦高于无转移组；国际妇产科协会分期Ⅲ期组AQP1及AQP1信使RNA也明显高于Ⅰ、Ⅱ期组，差异均有统计学意义(P<0.05)，表明肿瘤组织中AQP1的表达与肿瘤分期有关，而与患者年龄及肿瘤大小无关，说明AQP1及AQP1信使RNA在宫颈癌组织中呈高度表达，AQP1的表达上调很有可能与宫颈癌的侵袭和转移有密切联系。除此之外，沈婕红等[25]采用免疫组织化学方法对30例宫颈癌、20例宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)及10例正常宫颈组织中的AQP1和血管内皮生长因子的表达进行检测，并对宫颈癌组织中AQP1和血管内皮生长因子的表达进行相关分析，结果显示，AQP1和血管内皮生长因子的表达呈正相关(rs=0. 467，P<0. 01)，提示两者在功能上可能存在协同作用，共同促进宫颈癌的侵袭和转移。

2.2APQ5与宫颈癌人类许多恶性肿瘤的发生、发展过程中均伴有AQP5表达增强，而且其过度表达与肿瘤细胞转移潜能的增强有关。近几年，国内外有许多研究认为AQP5在宫颈癌形成及转移过程中起重要作用。Zhang等[26]研究认为，AQP5在宫颈癌发展过程中发挥着重要的作用，而且其过表达机制很可能与宫颈癌的转移相关；胡乐和杨永秀[27]采用蛋白质免疫印迹技术检测AQP和上皮钙黏蛋白在56例宫颈鳞状细胞癌、28例CIN及30例正常宫颈上皮组织中的表达与分布特征，并对这两者表达的临床病理参数进行统计分析，结果表明，AQP5在正常宫颈上皮、CIN和宫颈鳞癌组织的细胞质和(或)细胞膜上表达逐渐增强，其过表达机制与宫颈癌发生淋巴转移有关，但与肿瘤组织学分化等级、患者年龄、国际妇产科协会分期及肿瘤大小无关；由此认为，AQP5表达上调与正常宫颈上皮组织发生恶性转化，甚至宫颈癌的形成相关。AQP5表达增强与异常的上皮钙粘蛋白表达结合，有可能预示着此与正常宫颈上皮组织发生恶性转化及原发性宫颈癌发生淋巴转移有密切关系，并有极大希望为宫颈癌的诊疗提供一项有前景的治疗靶点和生物学标志。

2.3APQ2与宫颈癌陈卫琼[28]选取正常宫颈上皮组织12例，宫颈鳞癌48例，宫颈腺癌42例，探讨AQP1及AQP2与宫颈癌的关系，研究虽仅证实AQP1与宫颈癌的发生、发展关系密切，但亦同时发现正常宫颈上皮组织中AQP2只在腺上皮细胞胞质中表达，而在腺癌组织中AQP2则主要在癌细胞的胞质中表达，此时并不是主要表达于腺上皮细胞胞质中。且AQP2的表达与雌激素和孕激素的浓度有关，并受雌激素和孕激素的调节[20]，故AQP2与宫颈癌的关系较为复杂，有待进一步深入研究。

2.4APQ3与宫颈癌有研究发现，在人端粒酶逆转录酶表达阳性的宫颈腺癌中，表达AQP3的基因会发生改变[29]。史永华[30]研究发现，随着宫颈病变级别的升高，AQP3的表达也逐渐升高，提示AQP3可能与宫颈癌的发生、发展及预后有关。根据以上文献报道及相关研究结果可得出明确结论，即AQP3在肿瘤组织中的高度表达及其促进和加速肿瘤的发生、发展的作用非常具有明确性。

2.5APQ4与宫颈癌刘明等[19]选取93例标本进行研究，包括正常宫颈鳞状上皮组织20例；CIN 28例(CINⅠ级病变10例，CINⅡ级病变10例，CIN Ⅲ级病变8例)，患者平均年龄为33.6岁；宫颈浸润性鳞状细胞癌45例，患者平均年龄为48.8岁；对上述病例标本进行研究后证实，AQP4主要表达于宫颈鳞状上皮和肿瘤细胞，伴随宫颈上皮组织病变恶性程度的升高，AQP4的表达亦呈同步增强趋势，且AQP4在恶性肿瘤细胞中的表达明显高于其在正常组织中的表达；由此表明，肿瘤细胞可通过AQP4表达的增强，增加其对水和水溶性物质的通透性，进而促进细胞的代谢和生长；该研究亦证明AQP4在组织间质中未发现表达，从而表明AQP4的表达具备细胞特异性，故对肿瘤间质和血管的生成无显著影响。李彤[31]在AQP4与宫颈癌转移的关系研究中发现，AQP4在低分化、中分化及高分化的癌组织与癌旁组织的表达依次呈升高趋势，且差异有统计学意义；与癌旁组织相比，各不相同的分化程度间的癌组织中AQP4的表达差异均有统计学意义。

2.6APQ8与宫颈癌王晓倩等[32]选取宫颈鳞状细胞癌108例(其中高、中分化95例、低分化13例；国际妇产科协会分期Ⅰ期17例、Ⅱ期90例、Ⅲ期1例)，CIN Ⅱ级和CIN Ⅲ级47例，正常宫颈上皮组织79例，研究后发现，AQP8在CIN中的表达最多，并且在正常宫颈上皮组织、CIN以及宫颈癌3组病例间的表达差异有统计学意义，而且两两间比较差异也有统计学意义。

2.7其他APQ2、APQ3、APQ4及APQ8在宫颈鳞状上皮组织癌变中的表达与预后亦有关系，赵玉荣等[20]研究发现，50岁以上的围绝经期及绝经期妇女的宫颈阴道上皮细胞中AQP2锐减，而中老年正是宫颈癌发病高峰期，故AQP2与宫颈癌的关系值得深入研究。苟彩霞[33]研究发现，由慢性宫颈炎至CIN再到宫颈鳞癌的演变过程中，AQP4的表达量逐渐下调，故此认为，AQP4对宫颈鳞癌的发生、发展可能有一定的抑制作用。陈锐等[34]采用实时荧光定量反转录聚合酶链反应检测慢性宫颈炎及宫颈癌组织中AQP1、AQP3和AQP8信使RNA的表达，并用免疫组织化学技术研究这几种AQP在慢性宫颈炎、CIN Ⅲ级和宫颈浸润癌组织中的定位表达，得出结论认为AQP1、AQP3、AQP8在宫颈癌的发生和侵袭过程中可能发挥着重要作用。

3小结

宫颈癌作为最常见的妇科恶性肿瘤，是全世界女性癌症死亡原因的首要因素之一，年死亡人数达30万[35]，宫颈癌已成为全球女性的健康大敌，但目前对于宫颈癌的早期诊断及治疗，只能通过有创的病理活检进行确诊，不仅对患者伤害大，而且确诊时间较长。因此，期望通过对AQP与宫颈癌关系的深入研究，使AQP表达水平的检测成为协助诊疗宫颈癌的一种行之有效的手段。

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The Progress in the Study of the Relations between Cervical Cancer and AquaporinZHANGAi-li1,WEILin-zhen2，WANGHai-lin2. (1.DepartmentofClinicalMedicine,TraditionalChineseMedicineCollege，Lanzhou730000，China; 2.DepartmentofGynecology,GansuProvincialPeople′sHospital,Lanzhou730000，China)

Abstract:Cervical cancer is the most common malignant tumor among gynecologic tumors,and in recent years the disease incidence has been in a rising trend.which has now become the female genital system malignant tumor of the highest incidence,and the age of onset is becoming younger.The expression of transmembrane hydrophobic protein family—aquaporin(AQP) is closely related to some malignant gynecologic tumors,such as endometrial carcinoma,breast cancer etc.The occurrence and development of cervical cancer has very close relationship with AQP as well,and clear understanding of the relationship between cervical cancer and AQP is bound to play a considerable role for the diagnosis and treatment of cervical cancer in the future.

Key words：Cervical cancer； Aquaporin； Molecule； Organ； Transfer

收稿日期：2015-04-02修回日期：2015-07-31编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.24.021

中图分类号：R711.7

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)24-4480-03