缺氧诱导因子1α相关信号通路与肿瘤关系的研究进展

李继强(综述)，陈谦学(审校)

(武汉大学人民医院神经外科，武汉430060)

缺氧诱导因子1α相关信号通路与肿瘤关系的研究进展

李继强△(综述)，陈谦学※(审校)

(武汉大学人民医院神经外科，武汉430060)

摘要：缺氧诱导因子1α(HIF-1α)是细胞缺氧应激状态下活跃的细胞因子，其表达及活性受脯氨酰羟化酶(PHD)/希佩尔林道蛋白(pVHL)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、细胞外信号调节激酶(ERK)/丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、Bcl-2相关性抗凋亡基因3(BAG3)/热激蛋白70(HSP70)等上游信号通路的调节，并通过特异性识别结合靶基因缺氧反应元件区域，调节其下游靶基因表达，在肿瘤发生过程中起重要作用。

关键词：缺氧诱导因子1α；缺氧反应元件；信号通路；靶基因

缺氧是实体肿瘤中普遍存在的现象，这种缺氧条件使肿瘤细胞产生包括耐药性、异常增殖、抑制凋亡及侵袭和转移等生物学性状的改变，给临床肿瘤的治疗带来极大困扰。缺氧诱导因子1α(hypoxia induced factor-1 alpha，HIF-1α)是哺乳动物维持氧平衡的最主要调控因子[1]。正常状态下，HIF-1α蛋白极易降解，细胞中含量极少；当细胞缺氧时，HIF-1α表达量明显增加，且HIF-1α蛋白稳定性显著增强，并直接调节多种靶基因的转录；此外，HIF-1α还参与肿瘤多种信号通路，调控肿瘤血管生成、细胞存活、抑制肿瘤细胞凋亡、代谢重塑以及pH稳态的发生、发展[2]。现就HIF-1α相关信号通路与肿瘤关系的研究进展予以综述，为临床各种肿瘤的研究及治疗提供思路。

1HIF-1α的结构及生物学功能

1.1HIF-1α基因及蛋白分子的基本结构HIF-1是由α和β两个亚基构成的异源二聚体，均属于碱性螺旋-环-螺旋超家族成员，并具有下游钟基因-芳香烃受体核转运蛋白-小泛素相关修饰物结合结构域家族(per-arnt-sim，PAS)同源域结构[3]。HIF-1β亚基在细胞内表达后相对稳定，不受缺氧因素所调控，HIF-1α亚基是HIF-1的活性功能亚基，相对分子质量120 000，HIF-1α与靶基因的结合主要是通过其蛋白N端的PAS同源域结构和碱性螺旋-环-螺旋结构域来完成的，并参与肿瘤内细胞缺氧调节基因表达的调控；其C端主要含有TAD(transactivation domain)-N (531～575位氨基酸序列) 和TAD-C(786～826位氨基酸序列)2个TAD反式激活域及2个抑制TAD转录激活的TAD序列抑制结构域[4]。

1.2HIF-1α的生物学功能HIF-1α是细胞产生的一种胞核蛋白，在常氧状态下降解速度极快，其生物半衰期不足5 min。但缺氧或无氧条件将显著增加HIF-1α蛋白稳定性和转录活性，其机制主要是通过有氧依赖性酶HIF-1抑制因子 (factor-inhibiting HIF-1，FIH-1)和肿瘤抑制蛋白希佩尔林道蛋白(von Hippel-Lindau protein，pVHL)两条氧依赖途径来实现。FIH-1途径主要是通过将HIF-1α C端反式激活结构域内803位的天冬氨酸残基羟基化，进而阻止HIF-1α与转录辅助激活因子环磷腺苷效应元件结合蛋白(cAMP-response element binding protein，CREBP)结合，由于CREBP能在转录因子HIF-1α与相关转录复合物之间发挥桥梁连接作用，因此当HIF-1α与CREBP的结合受到抑制后，HIF-1α对其下游靶基因的转录激活功能同样被抑制[5]；pVHL途径则是通过与HIF-1α亚基的氧依赖结构域ODDD(oxygen dependent degradation domain)结合，并募集泛素蛋白，形成泛素连接蛋白酶复合体，使HIF-1α亚基泛素化，并通过泛素化途径降解[6]。通过以上途径稳定的HIF-1α亚基结构能转运到细胞核内，并与HIF-1β亚基形成HIF-1α/β二聚体，进而结合到靶基因的缺氧反应元件(hypoxia response element，HRE)的基因序列上。由于HRE是一个由保守的HIF-1结合位点AGCCTC和高度可变的旁侧序列组成的调节元件，这种高度可变性可能增强了低氧反应性和不同组织的反应特异性，并且使得HIF-1α能结合血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、血小板衍生生长因子、葡萄糖转运蛋白1、促红细胞生成素及内皮素1等多种靶基因并调节其表达[7]。

2HIF-1α的调节通路

2.1HIF-1α的上游调节通路

2.1.1脯氨酰羟化酶(prolylhydroxylase，PHD)/pVHL信号通路对HIF-1α的调节PHD是一种二氧化酶，也是细胞内分子氧传感器，催化HIF-1α中ODDD区的羟化反应，其活性依赖氧，PHD主要包括PHD1、PHD2、PHD3和PHD4，其中PHD2与HIF-1α功能关系最为密切。最近研究表明，HIF-1α羟基化反应需要一系列氧依赖因子的参与，PHD2是羟基化反应发生中最主要的因子，并调控HIF-1的表达水平和转录活性；PHD2催化HIF-1α的ODDD 结构域中两个具有募集蛋白功能的关键脯氨酸残基发生羟基化修饰反应，羟基化修饰后的HIF-1α蛋白迅速与pVHL蛋白结合形成蛋白复合体，这种蛋白复合体可募集延伸因子B、延伸因子C、cullin-2蛋白和 Rbx-1(RING box protein 1)形成pVHL/延伸因子B/延伸因子C/cullin-2/泛素连接酶E3复合体，这种蛋白复合体经泛素连接酶E3泛素化，并通过泛素降解途径被迅速降解[8]。因此，PHD2构成了转录因子HIF-1α低氧诱导功能的关键分子，并受氧分压的精密调控，也是该催化过程中的关键限速酶。

2.1.2磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protien kinase B，PKB/AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信号通路对HIF-1α的调节缺氧以及各种生长因子和细胞因子均可诱导HIF-1α蛋白表达量增加，增强HIF-1α DNA连接活性，进而促进HIF-1α靶基因的表达，而且这些细胞因子与相应的酪氨酸酶受体结合，进而激活PI3K、AKT以及mTOR信号转导途径[9]。活化的AKT是细胞存活因子，活化的AKT通常以磷酸化形式存在，AKT能通过直接磷酸化促凋亡分子BAD(Bcl-2/Bcl-xL associated death promoter)第136位丝氨酸残基、磷酸化叉头状转录因子家族以及正性调节核因子κB和CREBP促进抗凋亡基因转录，从而降低凋亡因子及增加抗凋亡因子蛋白的活性[10]。人类第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源物(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN)是一种新的肿瘤抑制基因，PTEN抗肿瘤机制主要是通过抑制PI3K/AKT信号通路诱导细胞周期停滞。研究表明，当PTEN基因功能缺失时，PI3K/AKT的负性调控作用明显减弱，进而使AKT过度活化为磷酸化AKT，使细胞生长繁殖增快[11]。mTOR的C端与PI3K催化结构域同源，活化的AKT可促进mTOR的表达，mTOR表达增加后又能反馈抑制AKT，mTOR作为磷酸化AKT下游重要效应分子，对细胞增殖、凋亡以及成瘤，甚至对细胞的活性具有重要调节作用，mTOR促增殖作用在肿瘤细胞中尤为显著[12]。体外研究表明，对于体外培养的细胞，利用基因沉默技术抑制mTOR基因的表达，细胞周期将明显受到抑制，同时细胞凋亡率明显增加；mTOR是通过5′端寡聚嘧啶核苷酸序列来增加HIF-1α信使RNA的翻译速率，从而促进HIF-1α表达[13]。因此，PI3K/AKT/mTOR信号通路是HIF-1α主要的上游调节通路之一。

2.1.3细胞外信号调节激酶(extracellular regulated protein kinase，ERK)/丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信号通路对HIF-1α的调节ERK/MAPK作为最经典的信号通路，同时是MAPK超家族通路中的一个重要亚通路，在细胞的增殖、分化、组织侵袭及转移等多种生物学行为的调节方面发挥重要作用，主要是通过磷酸化级联反应将细胞外刺激信号转导至细胞内相应的调节靶点，调节靶点被激活后进而产生与肿瘤的发生、发展、转移及耐药性密切有关的生物学性状。HIF-1α是ERK/MAPK信号通路中重要的调节靶点之一。ERK包含p42和p44两个结构激酶，这两个激酶均为MAPK信号通路的激酶，ERK/MAPK信号通路是Ras蛋白连接磷酸化的酪氨酸激酶和胞质蛋白所引起的包膜反应，主要是以Ras蛋白鸟苷酸交换激活Ras蛋白为起始，由失活状态的Ras-二磷酸鸟苷转变为活化状态的Ras-三磷酸鸟苷；Ras激活后，信号进一步通过细胞内顺序化蛋白激酶以典型的三级级联反应MAPKKK(mitogen-activated protein kinase kinase kinase)/MAPKK(mitogen-activated protein kinase kinase)/MAPK向下转导，影响其他相关基因及蛋白的表达[14]。体外实验表明，HIF-1α可被p42、p44、p38α和p38γ激酶磷酸化，进而使HIF-1α活性显著增强，但HIF-1α蛋白的表达量并没有明显增加[15]。因此，ERK/MAPK信号通路通过级联信号转导只能增加HIF-1α蛋白活性，HIF-1α活性增加后作为多种靶基因的转录因子调节相应基因及蛋白的表达，并最终引起细胞增殖、凋亡、侵袭等相关生物学变化。

2.1.4Bcl-2相关性抗凋亡基因3(Bcl-2 associated athanogene 3，BAG3)/热激蛋白70(hot shock protein 70，HSP70)蛋白酶体途径对HIF-1α的调节BAG3是BAG家族成员之一，主要通过与HSP70形成蛋白酶体，进而促进线粒体细胞凋亡途径。BAG3蛋白主要表达于胞质，胞质中的HSP70蛋白上有BAG3蛋白结合位点，BAG3与HSP70的结合可进一步促进HSP70结合Bax(Bcl-2 associated X protein)蛋白，从而形成BAG3-HSP70-Bax复合体，减少细胞中游离状态的Bax蛋白；由于Bax蛋白可附着于细胞线粒体，进而降低线粒体膜电位并增加线粒体通透性使线粒体裂解，从而导致细胞凋亡，因此，BAG3-HSP70-Bax复合体的形成能抑制细胞凋亡[16]。此外，研究表明，HSP70蛋白能通过20S和26S蛋白酶体促进HIF-1α蛋白降解[17]，而BAG3可促进HIF-1α表达，其作用主要是通过与HSP70形成蛋白酶体复合物，从而抑制HSP70蛋白对HIF-1α的降解作用[18]。体外研究表明，非特异性蛋白酶体抑制剂MG132作用于肿瘤细胞后，HIF-1α表达量升高[19]，进一步证明了BAG3-HSP70蛋白酶体途径抑制HSP70对HIF-1α的降解作用。

2.2HIF-1α的下游调节通路HIF-1α的下游调节主要通过调控靶基因的转录来实现，目前发现，HIF-1α下游的靶基因有VEGF、血小板衍生生长因子、葡萄糖转运蛋白1、促红细胞生成素、内皮素1、一氧化氮合酶2等数十种，这些靶基因的启动子上均有HRE，HIF-1α蛋白能特异性识别靶基因转录起始部位基因片段上的HRE序列并与之结合，且能促进相应靶基因的转录[20]。研究表明，在缺氧等条件诱导HIF-1α表达增加时，其靶基因表达量也明显增加[21-22]。

3HIF-1α与肿瘤

与正常组织相比，肿瘤组织生长速度一般较快；由于肿瘤组织的快速增长，而肿瘤组织的供应血管生长相对较慢，因此造成了肿瘤细胞长期处于一种相对缺血缺氧的微环境；当局部缺血缺氧状态持续存在时，能刺激肿瘤细胞HIF-1α蛋白表达量显著增加并作用于其下游靶基因产生相应的肿瘤生物学效应。

3.1HIF-1α与肿瘤细胞增殖和凋亡研究表明，当细胞处于缺氧应激条件下，HIF-1α表达显著增加，并能促进肿瘤细胞增殖和凋亡[23]。HIF-1α促进肿瘤细胞增殖主要涉及细胞能量代谢及血管生成。与细胞能量代谢相关的且最重要的是葡萄糖代谢相关基因,包括烯醇化酶α、M2型丙酮酸激酶、磷酸甘油酸酯激酶1、葡萄糖转运蛋白1以及乳酸脱氢酶A等，缺氧微环境中HIF-1α能促进细胞中葡萄糖代谢相关基因的表达，从而调节能量代谢，使肿瘤细胞获取更多葡萄糖能量物质，促进细胞增殖[24]。另外，HIF-1α可通过促进肿瘤组织血管生成，增加肿瘤细胞血液营养供应，从而促进肿瘤细胞增殖。研究表明，HIF-1α与增殖细胞核抗原呈正相关，而增殖细胞核抗原可以作为反映细胞增殖情况的重要指标，因此HIF-1α与肿瘤细胞增殖具有密切联系[25]。此外，对肿瘤周围组织进行研究发现，肿瘤坏死灶周围组织中的HIF-1α蛋白表达量显著高于正常组织及坏死灶组织，坏死灶周围组织细胞是肿瘤中增殖最活跃的细胞群，表明HIF-1α蛋白能促进肿瘤细胞增殖[26]。肿瘤的发生与肿瘤细胞凋亡诱导基因失活及凋亡抑制基因过表达有关，目前发现，有多种与细胞凋亡相关的基因蛋白，而p53蛋白是其中最常见的凋亡蛋白；细胞缺氧时，HIF-1α抑制p53蛋白激活，进而抑制细胞凋亡[27]。

3.2HIF-1α与肿瘤细胞侵袭和转移恶性肿瘤经常发生肿瘤细胞向邻近的正常组织或其他远处器官侵袭和转移，这种侵袭和远处转移与肿瘤细胞生物学性状的改变密切相关。与正常细胞相比，肿瘤细胞的迁移能力明显增强，另外，肿瘤组织基膜和细胞外基质及细胞间黏附作用明显减弱。肿瘤侵袭和转移的起始步骤是肿瘤细胞的迁移，而细胞迁移是由机体内的细胞运动因子启动，细胞运动因子包括细胞表达的某些趋化因子、炎性因子或生长因子，这些运动因子在细胞处于异常环境时表达增加，并且可与特定受体结合，进而通过信号转导而引发细胞迁移运动。影响细胞迁移的细胞因子主要有：白细胞介素6、肝细胞生长因子以及自分泌运动因子等。研究发现，当细胞处于缺氧状态时，肝细胞生长因子受体(hepatocyte growth factor receptor,HGFR/c-Met)表达量明显增加，高表达的c-Met通过与肝细胞生长因子特异性结合而显著增加细胞侵袭性，并诱导正常细胞癌变并转移[28]。另外，细胞外基质的改变为肿瘤细胞侵袭和转移提供了促进细胞迁移的蛋白酶类。研究发现，肿瘤细胞的细胞外基质蛋白成分与正常细胞相比，降解显著增加[29]，这些促细胞迁移蛋白酶类的降解是肿瘤细胞侵袭和转移的关键步骤之一。肿瘤细胞外基质中含有多种与肿瘤细胞侵袭有关的蛋白酶，其中最常见的是基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)。肿瘤细胞侵袭和转移能力与细胞表达MMP量密切相关，细胞中MMP含量越高，细胞转移能力越强[30]。研究表明，HIF-1α能促进肿瘤细胞MMPs表达增加[31]。有学者研究发现，在给予乳腺癌细胞缺氧处理后，膜型MMP和MMP-2蛋白表达量显著上升，并且肿瘤细胞转移能力明显增强，在采用以膜型MMP为特异性靶点的基因沉默技术剔除膜型MMP基因表达后，乳腺癌细胞转移能力明显下降[32]。因此，肿瘤缺氧导致的HIF-1α 高表达能通过上调MMPs的表达而促进恶性肿瘤侵袭和转移。另外，肿瘤细胞侵袭转移还涉及到多种细胞黏附分子，在肿瘤细胞浸润、转移相关的黏附分子中，发挥关键作用的黏附分子是上皮钙黏素(E-cadherin)与β联蛋白(β-catenin)。组织中的E-cadherin 与β-catenin可形成E-cadherin/β-catenin复合体，正常情况下这种复合体的存在形式比较稳定，但当组织发生癌变后，肿瘤微环境及某些表达异常的蛋白使E-cadherin/β-catenin复合体的稳定性发生改变，甚至解聚，E-cadherin/β-catenin复合体的破坏使肿瘤细胞更容易逃离周围细胞和细胞基质的黏附，进而更容易发生分离、侵袭和移动[33]。此外，在胃癌、肝癌等常发生上皮细胞间质转化的恶性肿瘤中，E-cadherin与β-catenin同样发挥重要作用，Calvisi等[34]研究发现，在利用HIF-1α质粒转染技术上调肝癌细胞中HIF-1α后，β-catenin的表达明显增加，E-cadherin的表达降低，而肝癌细胞明显发生上皮间质转化，肝癌细胞的侵袭、转移能力明显增强，表明HIF-1α可通过对肿瘤细胞黏附分子表达的影响而促进肿瘤转移。

3.3HIF-1α与肿瘤血管生成肿瘤组织生长过快必然导致肿瘤细胞血液供应相对减少，处于缺血缺氧条件下的肿瘤细胞会产生多种细胞因子，促进肿瘤组织血管生成。VEGF是肿瘤组织中促血管生成作用最强的主要血管生长因子，VEGF蛋白有多种受体，VEGF受体1/FAM样酪氨酸激酶1(Fams-like tyrosine kinase 1,FLT-1)和 VEGF受体2/胎肝激酶1是VEGF发挥促血管生成最重要的受体，VEGF与FLT-1和胎肝激酶1发生特异性结合后，诱导并激活血管内皮细胞进行有丝分裂，产生大量血管内皮细胞并形成毛细血管。此外，VEGF结合受体后，毛细血管通透性发生显著改变，主要表现为毛细血管空隙增大，使得大分子物质更容易从较大的血管空隙中漏出到血管外基质，为增殖的毛细血管内皮细胞和毛细血管的形成提供外部支架，从而辅助血管的形成[35]。研究发现，组织活细胞缺氧时，高表达的HIF-1α蛋白可作为转录因子可直接激活一系列促血管生成因子的转录，包括VEGF、FLT-1、胎肝激酶1、血管生成素、纤溶酶原激活抑制因子、血小板衍生生长因子等，这些促血管生成因子共同促进肿瘤新生血管生成[36-37]。研究表明，肿瘤组织中HIF-1α与VEGF表达量呈正相关，利用HIF-1α小干扰RNA剔除HIF-1α 时，VEGF表达量显著下降，肿瘤组织血管生成明显增加[38]。

3.4HIF-1α与肿瘤耐药性肿瘤耐药异常复杂，是基因与环境共同作用的结果。实体肿瘤的缺氧微环境是肿瘤治疗效果差及易产生耐药性的重要原因。肿瘤细胞生物膜上存在多种可以将抗癌药物排出细胞外的转运蛋白，这些转运蛋白可使细胞内药物浓度下降，降低化疗药物对肿瘤细胞的毒性，其中最常见的有多药耐药相关蛋白与谷胱甘肽S转移酶π。多药耐药相关蛋白是腺苷三磷酸结合盒超家族膜转运蛋白之一，它是谷胱甘肽在谷胱甘肽巯基酶催化下所形成复合物的转运泵，参与胞质囊泡的运输，胞质囊泡的转运会引起药物在不同细胞器之间分布的改变，使针对靶点的有效药物浓度降低[39]。谷胱甘肽S转移酶π是一种有多种生理功能的二聚体蛋白质，主要催化谷胱甘肽与广泛的亲电物质结合形成复合体，进而使细胞内药物排出细胞外达到生物解毒作用。此外，目前已发现的耐药蛋白还有多药耐药蛋白1、P糖蛋白、肺耐药相关蛋白、乳腺癌耐药蛋白等。研究表明，剔除肿瘤细胞HIF-1α后，多药耐药蛋白1、肺耐药相关蛋白和乳腺癌耐药蛋白等耐药相关蛋白表达量显著下降，肿瘤细胞对化疗药物的化疗敏感性显著增强[40]。由此可见，肿瘤细胞的快速增殖及血管供应相对不足的特性造成局部缺氧的微环境，这种局部缺氧微环境一方面使肿瘤组织中HIF-1α表达量增加，高表达的HIF-1α使局部肿瘤组织中耐药蛋白的表达量增加，使肿瘤细胞产生耐药性。

4小结

HIF-1α的表达主要受其上游PHD/pVHL、PI3K/AKT/mTOR、ERK/MAPK等信号通路及BAG3/HSP70蛋白酶体途径的调节，进而特异性识别结合靶基因HRE区域序列调节靶基因表达，通过调节p53等基因表达促进肿瘤增殖，抑制凋亡；通过调节肝细胞生长因子、MMPs、β-catenin及E-cadherin 等基因的表达促进肿瘤侵袭和转移；通过调节VEGF、FLT-1、胎肝激酶1、血管生成素等基因的表达促进肿瘤血管生成；通过诱导多药耐药相关蛋白及谷胱甘肽S转移酶π蛋白的表达使肿瘤耐药。

参考文献

[1]Hochachka PW，Lutz PL．Mechanism，origin，and evolution of anoxia tolerance in animals [J].Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol，2001，130(4):435-459．

[2]Semenza GL.Hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) pathway[J].Sci STKE,2007,2007(407):cm8.

[3]Wang GL，Jiang BH，Rue EA，etal．Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2tension[J].Proc Natl Acad Sci U S A，1995，92(12):5510-5514.

[4]Jiang BH，Zhang JZ，Leung SW，etal．Transactivation and inhibitory domains of hypoxia-inducible factor 1 alpha.Modulation of transcriptional activity by oxygen tension [J].J Biol Chem，1997，272(31):19253-19260．

[5]Lendahl U，Lee KL，Yang H,etal.Generating specificity and diversity in the transcriptional response to hypoxia[J].Nat Rev Genet,2009,10(12):821-832．

[6]Kondo K，Kaelin WG Jr．The von Hippel-Lindau tumor suppressor gene[J]．Exp Cell Res，2001，264(1):117-125．

[7]Rhim T,Lee DY,Lee M.Hypoxia as a target for tissue specific gene therapy[J].J Control Release,2013，172(2)：484-494.

[8]Rishi MT,Selvaraju V,Thirunavukkarasu M,etal.Deletion of prolyl hydroxylase domain proteins (PHD1,PHD3) stabilizes hypoxia inducible factor-1 alpha,promotes neovascularization,and improves perfusion in a murine model of hind-limb ischemia[J].Microvasc Res，2015,97:181-188.

[9]Kitajima Y,Miyazaki K.The Critical Impact of HIF-1 on Gastric Cancer Biology[J].Cancers(Basel),2013,5(1):15-26.

[10]Li J,Zhang C,Jiang H,etal.Andrographolide inhibits hypoxia-inducible factor-1 through phosphatidylinositol 3-kinase/AKT pathway and suppresses breast cancer growth[J].Onco Targets Ther,2015,8:427-435.

[11]Park JH,Lee JY,Shin DH,etal.Loss of Mel-18 induces tumor angiogenesis through enhancing the activity and expression of HIF-1α mediated by the PTEN/PI3K/Akt pathway[J].Oncogene,2011,30(45):4578-4589.

[12]Park SH,Kim BR,Lee JH,etal.GABARBP down-regulates HIF-1α expression through the VEGFR-2 and PI3K/mTOR/4E-BP1 pathways[J].Cell Signal,2014,26(7):1506-1513.

[13]Follo MY,Manzoli L,Poli A,etal.PLC and PI3K/Akt/mTOR signalling in disease and cancer[J].Adv Biol Regul,2014,57:10-16.

[14]Kim MK,Park HJ,Kim YD,etal.Hinokitiol increases the angiogenic potential of dental pulp cells through ERK and p38MAPK activation and hypoxia-inducible factor-1α(HIF-1α)upregul-ation[J].Arch Oral Biol,2014,59(2):102-110.

[15]Richard DE,Berra E,Gothié E,etal.p42/p44 mitogen-activated protein kinases phosphorylate hypoxia-inducible factor 1 alpha (HIF-1 alpha) and enhance the transcriptional activity of HIF-1[J].J Biol Chem,1999,274(46):32631-32637.

[16]Festa M,Del Valle L,Khalili K,etal.BAG3 protein is overexpressed in human glioblastoma and is a potential target for the-rapy[J].Am J Pathol,2011,178(6):2504-2512.

[17]Gogate SS,Fujita N,Skubutyte R,etal.Tonicity enhancer binding protein (TonEBP) and hypoxia-inducible factor(HIF) coordinate heat shock protein 70(Hsp70) expression in hypoxic nucleus pulposus cells:role of Hsp70 in HIF-1α degradation[J].J Bone Miner Res,2012,27(5):1106-1117.

[18]Xiao H,Cheng S,Tong R,etal.BAG3 regulates epithelial-mesenchymal transition and angiogenesis in human hepatocellular carcinoma[J].Lab Invest,2014,94(3):252-261.

[19]Kim JA,Kim Y,Kwon BM,etal.The natural compound cantharidin induces cancer cell death through inhibition of heat shock protein 70 (HSP70) and Bcl-2-associated athanogene domain 3 (BAG3) expression by blocking heat shock factor 1 (HSF1) binding to promoters [J].J Biol Chem,2013,288(40):28713-28726.

[20]Koshiji M,Huang LE.Dynamic balancing of the dual nature of HIF-1alpha for cell survival[J].Cell Cycle,2004,3(7):853-854.

[21]Shin JM,Jeong YJ,Cho HJ,etal.Melittin suppresses HIF-1α/VEGF expression through inhibition of ERK and mTOR/p70S6K pathway in human cervical carcinoma cells[J].PLoS One,2013,8(7):e69380.

[22]Salva E,Turan SO,Eren F,etal.The enhancement of gene silencing efficiency with chitosan-coated liposome formulations of siRNAs targeting HIF-1α and VEGF[J].Int J Pharm,2014,478(1):147-154.

[23]Li J,Xu Y,Jiao H,etal.Sumoylation of hypoxia inducible factor-1αand its significance in cancer[J].Sci China Life Sci,2014,57(7):657-664.

[24]Song IS,Wang AG,Yoon SY，etal.Regulation of glucose metabolism-related genes and VEGF by HIF-1alpha and HIF-1beta,but not HIF-2alpha,in gastric cancer[J].Exp Mol Med，2009,41(1):51-58.

[25]Shi YH,Bingle L,Gong LH,etal.Basic FGF augment hypoxia induced HIF-1-alpha expression and VEGF release in T47D breast cancer cells[J].Pathology,2007,39(4):396-400.

[26]Dong ZZ,Yao M,Wang L,etal.Hypoxia-inducible factor-1alpha:molecular-targeted therapy for hepatocellular carcinoma[J].Mini Rev Med Chem,2013,13(9):1295-1304.

[27]Fu Z,Chen D,Cheng H,etal.Hypoxia-inducible factor-1α protects cervical carcinoma cells from apoptosis induced by radiation via modulation of vascular endothelial growth factor and p53 under hypoxia[J].Med Sci Monit,2015,21:318-325.

[28]Bernards R.Cancer:cues for migration[J].Nature,2003,425(6955):247-248.

[29]Gill BJ,West JL.Modeling the tumor extracellular matrix:Tissue engineering tools repurposed towards new frontiers in cancer bio-logy[J].J Biomech,2014,47(9):1969-1978.

[30]Watanabe H.Extracellular matrix--regulation of cancer invasion and metastasis[J].Gan To Kagaku Ryoho,2010,37(11):2058-2061.

[31]Wang B,Ding YM,Fan P,etal.Expression and significance of MMP2 and HIF-1αin hepatocellular carcinoma[J].Oncol Lett,2014,8(2):539-546.

[33]Lee DJ,Kang DH,Choi M,etal.Peroxiredoxin-2 represses melanoma metastasis by increasing E-Cadherin/β-Catenin complexes in adherens junctions[J].Cancer Res,2013,75(15):4744-4757.

[34]Calvisi DF,Ladu S,Conner EA,etal.Disregulation of E-cadherin in transgenic mouse models of liver cancer[J].Lab Invest,2004,84(9):1137-1147.

[35]Nakao S.Impact of anti-VEGF therapy on the cellular microenvironment in retinal angiogenesis[J].Nihon Ganka Gakkai Zasshi,2014,118(11):943-952.

[36]Lee JG,Wu R.Erlotinib-cisplatin combination inhibits growth and angiogenesis through c-MYC and HIF-1α in EGFR-mutated lung cancer in vitro and in vivo[J].Neoplasia,2015,17(2):190-200.

[37]Clara CA,Marie SK,de Almeida JR,etal.Angiogenesis and expression of PDGF-C,VEGF,CD105 and HIF-1α in human glioblastoma[J].Neuropathology,2014,34(4):343-352.

[38]Chen D,Tian W,Li Y,etal.Osteoblast-specific transcription factor Osterix (Osx) and HIF-1α cooperatively regulate gene expression of vascular endothelial growth factor (VEGF)[J].Biochem Biophys Res Commun,2012,424(1):176-181.

[39]Yeh JJ,Hsu NY,Hsu WH,etal.Comparison of chemotherapy response with P-glycoprotein,multidrug resistance-related protein-1,and lung resistance-related protein expression in untreated small cell lung cancer[J].Lung,2005,183(3):177-183.

[40]Gao H,Xie J,Peng J，etal.Hispidulin inhibits proliferation and enhances chemosensitivity of gallbladder cancer cells by targeting HIF-1α[J].Exp Cell Res,2015,332(2)：236-246.

Research Progress of Hypoxia Inducible Factor 1α Associated Signal Pathway and Its Roles in TumorsLIJi-qiang，CHENQian-xue.(DepartmentofNeurosurgery,RenminHospitalofWuhanUniversity，Wuhan430060,China)

Abstract：Hypoxia induced factor 1 α (HIF-1α) is an active cytokine under hypoxia condition and its expression and activity are regulated by upstream signal pathways including PHD/VHL,PI3K/AKT/mTOR,ERK/MAPK and BAG3/HSP70 protease.Through specifically recognizing hypoxia response element of the target gene,HIF-1α can regulate its downstream target genes expression and plays an important role in tumor development.

Key words:Hypoxia inducible factor 1α； Hypoxia response element； Signal pathway； Target gene

收稿日期：2015-04-13修回日期：2015-05-22编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.24.015

中图分类号：R73-3

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)24-4460-05