精神分裂症与糖尿病关系的研究进展

朱晓丹(综述)，匡洪宇(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院内分泌科，哈尔滨 150001)



精神分裂症与糖尿病关系的研究进展

朱晓丹△(综述)，匡洪宇※(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院内分泌科，哈尔滨 150001)

摘要：精神分裂症和糖尿病的发生、发展均与社会-心理-生物代谢因素有关，精神分裂症是一种在遗传和神经发育缺陷基础上产生的慢性、致残性精神障碍。精神分裂症患者糖代谢异常较常见。自1960年以来，抗精神病药物引起的糖尿病、血脂异常和肥胖等不良反应受到大家的关注，首发未用药精神分裂症患者的血糖异常则较少有报道,患者在治疗前的代谢状况未引起重视。糖尿病是世界各国成人的常见病，在我国的发病率逐年上升；一般认为糖尿病的发生、发展与遗传、肥胖、饮食习惯、环境因素及感染等因素有关，确切的发病机制尚未被阐明。

关键词:精神分裂症；糖尿病；胰岛素抵抗

糖尿病是一种复合病因的综合征,是临床常见的慢性代谢性疾病，受遗传、免疫及环境等多因素的影响。精神分裂症是一种与遗传、神经发育和神经递质有关，涉及范围广泛、非常复杂的精神疾病,其复发率、致残率高，给家庭和社会带来沉重的经济或精神负担,目前本病的发病机制尚未完全明确。近年来，关于精神分裂症患者同时伴发糖尿病，特别是2型糖尿病的报道较为多见。近年来,学术研究越来越多地集中于精神分裂症与糖尿病之间的联系及其干预措施。现对精神分裂症及糖尿病关系的研究进展予以综述。

1精神分裂症与糖尿病相关的流行病学

2010年，新英格兰杂志发表的研究结果表明，中国的糖尿病患病率约为9.7%，糖尿病前期患病率约为15.5%[1]。部分精神分裂症患者存在明显的糖调节异常，其糖耐量减低较常出现。精神分裂症患者中糖尿病的发病率为15%～18%，其2型糖尿病的发生率为普通人群的2～4倍[2]，近年来有些学者提出精神分裂症应该作为糖尿病发生的独立危险因素之一[3]。加拿大一项对1123例正在治疗中的精神分裂症患者进行血糖及其他代谢指标的测定，其中39例患者有2型糖尿病病史，并且血糖异常与年龄、病程长短、糖尿病家族史及体质指数等呈正相关[3]。一项在美国进行的对27例台湾住院精神分裂症患者和98例门诊患者的调查，发现70%门诊患者和44%住院患者具有明显的胰岛素抵抗[4]。因此，精神分裂症与糖尿病密切相关已经得到了大量流行病学的支持。

2精神分裂症患者易患糖尿病的相关因素

2.1分子遗传因素糖尿病与精神分裂症都是复杂的多基因遗传病，虽然发病机制尚未明确，但研究表明遗传因素在两者的联系中起重要作用，已经有研究指出精神分裂症患者与其一级亲属具有相似的生物学改变和遗传背景[5]。研究表明，精神分裂症患者中有2型糖尿病的家庭史的高达40%，其一级亲属有2型糖尿病的为19%，而对照组仅为4.6%[5]。一项对精神分裂症患者的回顾性调查发现，其糖尿病的发病率在有阳性家族史者为33%，在阴性家族史中仅为10%[6]。研究发现，精神分裂症和2型糖尿病具有某些共同的致病基因，仅因为不同的环境条件和遗传背景导致了各自的外在表现型[7]。

近几年，探索这两种疾病遗传相关性的方法是从与这两种疾病都相关的候选基因中寻找与它们有交叉的基因。精神分裂症可能易感区包括6q16～25、8p21～22、5q21～33、10p15～11、22q11～12等[8]，而强烈提示与糖尿病相关的易感基因区有12p12、18q23、20p121、p36.3～36.23[8]。上述易感基因区提示与2型糖尿病和精神分裂症均相关的为1q22、1q42区，但两种疾病相关基因关联性的研究报道却少见。研究发现，精神分裂症患者的发病与位于22q131的蛋白激酶CL (PICK1)的rs3952突变存在明显相关性[9]，动物研究中将小鼠PICK敲除发现其糖尿病的发病率明显上升，上述实验表明，PICK可能是精神分裂症与糖尿病相互联系的纽带之一[10]。这些研究表明，精神分裂症与糖代谢异常之间存在明确的遗传相关性。

2.2神经内分泌因素

2.2.1下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)轴Herman和Cullinan[10]及蒋昕等[11]对精神分裂症患者HPA轴功能的研究发现其分泌和节律明显异常，并且全天皮质醇总量与其症状呈正比。正电子放射断层造影术提示精神分裂症患者额叶、颞叶等脑区呈低代谢或低灌注状态，而海马位于颞叶内是介导应激反应的最重要脑区之一。研究表明[11]，损害海马则使实验动物或者人在应激反应时糖皮质类固醇分泌增加,并使下丘脑的室旁核小细胞神经元表达促肾上腺皮质激素释放激素增加，兴奋海马则可引起实验动物如大鼠或者人的HPA轴活动降低，这表明海马有抑制HPA轴功能活动的作用,这种作用通过调节下丘脑的室旁核的活动而产生。此外，海马对轴有抑制作用,其损害导致HPA轴脱抑制,引起皮质醇水平升高,皮质醇水平升高又进一步损害海马,因此，引起恶性循环,而皮质醇被认为是糖尿病的致病激素,两者的升高进而引起血糖升高。

2.2.2脑源性神经营养因子减少精神分裂症患者前额叶中脑源性神经营养因子分布明显减少，实验中发现脑源性神经营养因子水平下降50%的小鼠，会出现食欲旺盛进而出现代谢综合征，实验中提高动物模型脑源性神经营养因子的水平会出现减肥以及糖耐量受损改善的情况[12]，由此发现脑源性神经营养因子参与了胰岛素抵抗的调节，在精神分裂症和糖代谢异常的发病机制中占据了一席之地。

2.3胰岛素抵抗姜素英等[13]提出，精神分裂症患者由于情感障碍社会功能退缩对健康的关注程度下降,存在不健康、少动的生活方式,特别是食欲改变,更易出现肥胖，可使糖尿病等代谢紊乱的发病率增加。中心性肥胖与胰岛素抵抗和2型糖尿病的发生、发展密切相关，研究发现，与体质指数相匹配的健康人比较，精神分裂症患者腹内脂肪量值明显提高[13]。

研究显示，首发未用药的非高血压、非糖尿病的精神分裂症存在胰岛素抵抗，约占35%，中心肥胖者占28.3%，达到代谢综合征标准者10.83%[14]，显著高于姜素英等[13]对普通人群的胰岛素抵抗的调查结果，接近20年前(1993年)日、美等国的水平，亦低于近几年欧洲国家的流行病学结论[15-17]。结果直接说明首发精神分裂症本身可能是代谢紊乱发生的高危人群，约1/3患者出现胰岛素抵抗，并随着病程延长，部分患者产生代谢综合征。这与一些早期的研究发现精神分裂症患者糖代谢有改变，并存在胰岛素抵抗的结论相吻合，如Meyer等[18]1954年给患者行胰岛素休克治疗时检测血糖和胰岛素浓度发现，精神分裂症患者较非精神患者胰岛素抵抗指数增高。

2.4抗精神病药物的影响加拿大糖尿病协会[19]在最新治疗指导方案中认为精神分裂症是糖尿病发病危险因素之一，未用药精神分裂症患者已出现明显血糖调节紊乱，而药物则进一步损害机体血糖调节机制，非典型抗精神病药较典型抗精神病致糖尿病发病率增高。抗精神病药物干预疗效临床试验研究得出:奥氮平明显增加糖化血红蛋白的生成，其糖尿病发病率比服用奎硫平、齐拉西酮和利培酮的要高，部分抗精神病药物引起糖调节异常与体质量增加及中心性肥胖关系不大，其机制可能与药物影响胰岛素释放和改变胰岛素敏感性密切相关[19]，服用二甲双胍可延迟甚至阻止精神分裂症患者糖尿病的发生。

3糖尿病患者出现精神障碍的可能因素

①糖尿病患者出现精神障碍与其发生酮症酸中毒以及合并大血管并发症、脑血管异常引起的脑组织供血不足有关。②糖尿病患者出现精神障碍与糖尿病导致的各种代谢障碍和器官功能下降有关[20]。③低血糖同样也是糖尿病患者易出现精神症状的原因之一，由于脑细胞所需的能量几乎完全来自血糖，神经细胞本身并没有糖原的储备，也不能利用循环中的游离脂肪酸作为能量来源，短暂的低血糖可引起脑功能出现异常，而长时间的低血糖则可导致脑细胞死亡[21]。调查结果显示，糖尿病患者伴发的精神障碍较为常见的是焦虑、抑郁症状，也可出现精神病性症状，以幻视较为常见[22]。

4小结

精神分裂症与糖尿病均是危害人类身心健康的两种常见疾病，且两者常合并发生，使病情和治疗更为复杂。期待更多的关于精神分裂症和糖尿病发病机制及相互关系的研究结果，期望在大家的共同努力下，精神分裂症与糖尿病之间的问题能得到进一步解决，更多科学、合理、有效的预防及治疗措施能应用于临床，使更多的患者受益。

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Research Progress in Correlation between Schizophrenia and DiabetesZHUXiao-dan,KUANGHong-yu.(DepartmentofEndocrinology,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract:Schizophrenia and diabetes are both associated with the development of social-psychological-biological metabolic factors,and schizophrenia is a neurodevelopmental defects in genetic and produced on the basis of chronic,disabling mental disorders.Abnormal glucose metabolism is more common in schizophrenia patients.Since 1960s,diabetes,dyslipidemia and obesity and other adverse reactions caused by antipsychotic drugs have drawn wide concern,since there was rare reports about blood glucose abnormality in patients with schizophrenia without medication,and the metabolic status before treatment was not paid attention.Diabetes is a common disease of adults around the world,and the incidence is increasing in China;it′s generally believed that the development of diabetes is related with genetics,obesity,diet,environmental factors and infection,though the exact pathogenesis has not yet been elucidated.

Key words:Schizophrenia; Diabetes mellitus; Insulin resistance

收稿日期：2014-01-06修回日期：2015-01-16编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.043

中图分类号：R74

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)13-2414-03