酮症倾向糖尿病病因及分型研究

赵宇洁(综述)，邓志明(审校)

(1.中南大学湘雅医院内分泌科，长沙 410000； 2.常德市第一人民医院内分泌科，湖南 常德 415000)



糖尿病

酮症倾向糖尿病病因及分型研究

赵宇洁1△(综述)，邓志明2※(审校)

(1.中南大学湘雅医院内分泌科，长沙 410000； 2.常德市第一人民医院内分泌科，湖南 常德 415000)

摘要：酮症倾向糖尿病(KPD)是一类以糖尿病酮症酸中毒或自发性酮症起病的糖尿病总称，既包括经典1A型糖尿病、成人隐匿性自身免疫糖尿病、特发性糖尿病，也包括以酮症酸中毒或糖尿病酮症起病的2型糖尿病。多种证据表明KPD是一类异质性疾病，KPD患者在遗传、发病机制、临床表现及β细胞功能储备上均存在差异。KPD合理分型，对研究其病因、发病机制，及血糖接近正常的缓解期治疗方案具有重要意义。

关键词：酮症倾向糖尿病；病因；诊断；分型

酮症倾向糖尿病(ketosis-prone diabetes,KPD)以糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis,DKA)或自发性酮症起病，而不一定具有1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)典型症状。与T1DM相比，KPD患者胰岛β细胞功能可在外源性胰岛素治疗数月后部分恢复，单一依靠口服降糖药物即可长期维持血糖稳定。目前对KPD发病机制、分类归属、胰岛功能特征性改变原因的研究尚存在争议，近年来研究表明，遗传、自身免疫、糖毒性和性激素均可能在一定程度上参与KPD的发生、发展。现就KPD的病因及分型研究予以综述。

1KPD研究历史

20世纪60年代以来，陆续发现部分非裔患者临床表现介于T1DM和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)之间，表现出短暂的胰岛素依赖性。1987年Winter等[1]描述一类表现“非典型”的非裔美国儿童，以DKA起病、胰岛细胞抗体缺如、病程初期呈胰岛素依赖，但该依赖性可随病程进展而缓解。1994年Banerji等[2]将临床表现为T2DM却以DKA为始发症状者称为Flatbush糖尿病。Umpierrez等[3]指出，与典型糖尿病相比，这类患者胰岛β细胞储备功能更佳，这一介于T1DM和T2DM之间的“不典型”糖尿病逐渐引起重视。2002年Sobngwi等[4]首次提出“酮症倾向糖尿病”一词。

目前KPD的发病率及患病率尚未明确。以往认为这一类型糖尿病仅见于非裔，但越来越多证据表明包括亚裔在内的多种族均可出现这种介于T1DM和T2DM之间的不典型症状。

2KPD的分类

目前存在4种KPD分类方案：①美国糖尿病协会(American Diabetes Association,ADA)分类方案[5]；②改良ADA方案；③基于体质指数(body mass index,BMI)分类方案；④ Aβ分类方案。ADA分类主要基于胰岛细胞自身免疫标志物存在与否，而未考虑胰岛细胞储备功能，因此Maldonado等[6]提出基于自身免疫(A)和胰岛β细胞功能(β)的Aβ分类法。经比较，Aβ分类法在预测DKA发生后12个月胰岛β细胞功能的精确性上明显高于其余三者(99.4%灵敏度，95.9%特异度)[7]。

2.1不同亚型特征

2.1.11A型KPD(1A型糖尿病)A+β-(有自身抗体，无β细胞功能)胰岛细胞破坏，胰岛素绝对缺乏，循环血可检测到胰岛细胞自身抗体，依赖外源性胰岛素终生治疗。

2.1.21B型KPD(1B型糖尿病)A-β-(无自身抗体，无β细胞功能)胰岛细胞自身抗体阴性、β细胞功能缺失、完全胰岛素依赖性和明显T2DM家族史。有学者认为,尽管这一类型患者多有明确T2DM家族史和严重非自身免疫介导β细胞功能障碍，但A-β-KPD更像由多基因共同作用引起的糖尿病综合征[8]。

2.1.32A型KPD(成人隐匿性自身免疫糖尿病)A+β+(有自身抗体，有β细胞功能残留)胰岛细胞自身抗体阳性，有部分胰岛β细胞功能保留，病程后期，部分患者胰岛功能逐渐丧失，最终仍需外源性胰岛素治疗[9]。

2.1.42B型KPD(Flatbush糖尿病)A-β+(无自身抗体，有β细胞功能残留)除始发酮症外，表现类似T2DM，大多数患者可停止外源性胰岛素、应用口服降糖药长期维持血糖稳定。一般认为，该类患者可能存在遗传性胰岛β细胞分泌缺陷，使患者不能耐受血糖升高时的葡萄糖毒性和脂毒性，导致β细胞分泌功能急剧下降而发生DKA。

2.2现有分型法的不足Aβ分型法从自身抗体和β细胞功能两个角度对KPD进行分类，在判断胰岛β细胞储备功能、缓解期治疗方法选择上具有重要意义。研究显示，A+β-，A-β-，A+β+， A-β+各组无胰岛素应用得以预防DKA发生的比例分别为0%，0%，45%和51%[6]。但同一亚型(A-β+ KPD)不同个体在遗传和β细胞储备功能上仍存在明显差异[10]。因此，探索一种更加合理的分型方法，对研究KPD的发病机制和临床转归具有重要意义。

3KPD可能的病因及影响因素

3.1β细胞功能和胰岛素敏感性改变Umpierrez等[3]对肥胖非裔KPD患者胰岛素分泌指数和胰岛素敏感性研究显示，KPD患者在急性酮症/酮症酸中毒阶段存在严重胰岛素分泌缺陷，缓解期其胰岛细胞对葡萄糖的胰岛素反应明显提高，但仍低于健康对照组；胰岛素敏感性同样于诊断时下降，而于缓解期恢复至接近对照组水平。缓解期胰岛素敏感性和胰岛β细胞功能改善使71%肥胖DKA患者能够不依赖胰岛素维持血糖平稳。由此认为，非裔美国人中绝大多数肥胖DKA患者胰岛素分泌量较高，临床表现更接近T2DM，相比之下消瘦DKA患者的免疫和代谢特征更接近于T1DM[11]。

3.2遗传因素尽管KPD表现出一定遗传倾向，但目前尚未明确这一遗传倾向是否由多基因或单一主效基因决定。与T1DM高度相关的HLA基因和KPD的相关性仍存在争议[12-14]。Boutin等[15]指出,HNF-1单基因位点突变可能是非裔美国儿童和青少年KPD标志物，而Mauvais-Jarvis[16]的研究否认这一相关性。随后，Mauvais-Jarvis指出PAX4多态性(Arg133Trp)与KPD相关，这一种族特异性基因突变可能是KPD产生遗传倾向的原因，KPD类似于青少年发病的成人型糖尿病，更像是T2DM的一种具遗传异质性的特殊形式[17]。Sobngwi等[18]发现,KPD患者葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症(glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency，G6PD)发病率高于T2DM组和对照组，且KPD组胰岛素缺乏程度与G6PD活性下降呈比例关系，由此认为控制胰岛素分泌及介导抗氧化防御的G6PD基因改变可能是西非地区患者易有KPD倾向的原因。

3.3糖毒性和脂毒性糖毒性指血浆葡萄糖持续升高造成胰岛β细胞脱敏和胰岛素分泌受损现象。已观察到KPD患者存在胰岛素分泌功能在急性期严重受损而缓解期显著恢复现象[19]。正常血糖背景下生理浓度胰岛素可刺激骨骼肌AKT-1和AKT-2磷酸化，在急性高血糖阶段，AKT-2表达和磷酸化受损，而在缓解期均有改善。由此推断，AKT-2对胰岛素反应降低可能是KPD患者产生胰岛素抵抗的原因[20]。糖毒性导致骨骼肌胰岛素信号转导减弱，骨骼肌葡萄糖摄取缺陷，进一步加剧高血糖[21]。

脂毒性指血液中非酯化脂肪酸水平急剧上升导致胰岛素抵抗现象。目前对长期脂质暴露是否导致KPD患者胰岛β细胞损伤仍存在争议，有学者指出在易感个体，胰岛β细胞脂毒性可能在从正常糖耐量进展为高血糖的过程中发挥重要作用[22]。近期研究显示脂肪乳输注和非酯化脂肪酸水平升高与KPD患者胰岛素分泌功能受损无相关性[23-24]。这有可能与脂肪乳输注时间较短、脂质暴露时间不足有关，对于脂毒性和胰岛素分泌功能受损之间的关联性有待进一步研究。

3.4自身免疫因素T细胞介导的胰岛β细胞自身免疫反应是自身免疫糖尿病β细胞功能衰竭的主要原因，有研究显示T细胞抑制剂阿巴西普(abatacept)可减缓初发T1DM患者胰岛β细胞功能减退[25]，T2DM中自身免疫证据的发现[26]提示自身免疫紊乱潜在存在的广泛性。Brooks-Worrell等[27]指出,A-β-和有诱因存在的A-β+组KPD患者胰岛特异性T细胞升高，而无诱因A-β+组缺乏体液和自身免疫证据，自身免疫紊乱可能是部分KPD发生原因。

3.5病毒感染一方面，病毒感染可通过促细胞溶解作用直接破坏β细胞；另一方面，受损的β细胞产生自身抗原，通过抗原提呈细胞激活自身免疫反应，进一步加重β细胞损伤[28]。Sobngwi和von Herrath[29]指出87.7%酮症倾向T2DM患者人类疱疹病毒8抗体阳性，而非酮症T2DM组和对照组的抗体阳性率分别为15.1%和40.0%，人类疱疹病毒8感染与非裔人群酮症倾向T2DM之间可能存在联系。

3.6性激素17β-雌二醇在氧化应激状态下对小鼠胰岛β细胞具有保护作用，雌激素通过作用于雌激素受体α保护胰岛β细胞免受氧化应激损伤，并可在一定程度上预防雌雄小鼠糖尿病的发生[30]。Louet等[31]对KPD患者中男性占优势的现象进行研究发现，男性KPD患者的胰岛β细胞分泌功能下降程度更明显，而在女性患者这一现象主要见于无排卵状态。78.6%女性KPD患者表现为闭经、雌二醇缺乏或雄激素过多(如多囊卵巢综合征)，而在T2DM中这一比例仅占19%，提示性激素在KPD的发病中起到一定作用。

4KPD的临床特征

与典型T1DMDKA患者不同，A-β+型KPD多见于肥胖、中年起病的初诊糖尿病患者，男性多于女性(3∶1)，有明显家族史，代谢紊乱症状(高血糖、 糖化血红蛋白、体质量减轻和DKA)明显重于T1DM和T2DM患者[6,32]。

5KPD患者的血糖管理

5.1DKA急性期所有出现DKA的患者无论分型如何，均按照DKA的急性期治疗流程规范化治疗。

5.2DKA缓解后长期血糖管理有学者建议DKA缓解后4～8周对自身免疫及β细胞储备功能进行评估，以尽量减少葡萄糖毒性和β细胞脱敏的急性效应。胰岛β细胞功能评估包括空腹血糖、空腹C肽和胰高血糖素刺激下C肽水平。空腹C肽≥0.333 nmol/L和胰高血糖素刺激后C肽峰值≥0.5 nmol/L被认为β细胞功能尚存(β+)。反之，为β-，β-组需终身应用外源性胰岛素，而A+β+和A-β+组有不依赖胰岛素获得长期血糖稳定的可能，其中A-β+组可能性更大[30]。每6个月复查1次β细胞功能，对于初发、发病晚、β细胞功能保留程度高的β+组患者停用胰岛素的可能性较大[33]，可在监管下尝试停用外源性胰岛素改服二甲双胍或低剂量磺脲类药物治疗[34]。

6小结

KPD是一类异质性疾病，其中β细胞储备较好的患者在一定程度上有胰岛细胞功能和胰岛素敏感性恢复的可能，这一现象使部分患者能够脱离外源性胰岛素长期控制血糖稳定。目前对造成β+ KPD患者胰岛功能急性损伤及后期恢复的原因和机制尚未明确，随着对KPD病因和分型研究的深入，对KPD的准确分型有助于全面了解发病机制和临床转归，尽可能根据不同临床特征建立更加经济合理、安全有效的治疗方案，为KPD的预防和治疗开拓新的思路。

参考文献

[1]Winter WE,Maclaren NK,Riley WJ,etal.Maturity-onset diabetes of youth in black Americans[J].N Engl J Med，1987,316(6):285-291.

[2]Banerji MA,Chaiken RL,Huey H,etal.GAD antibody negative NIDDM in adult black subjects with diabetic ketoacidosis and increased frequency of human leukocyte antigen DR3 and DR4.Flatbush diabetes[J].Diabetes,1994,43(6):741-745.

[3]Umpierrez GE,Casals MM,Gebhart SP,etal.Diabetic ketoacidosis in obese African-Americans[J].Diabetes,1995,44(7):790-795.

[4]Sobngwi E,Mauvais-Jarvis F,Vexiau P,etal.Diabetes in Africans.Part 2:Ketosis-prone atypical diabetes mellitus[J].Diabetes Metab,2002,28(1):5-12.

[5]American Diabetes Association.Diagnosis and classification of diabetes mellitus[J].Diabetes Care,2013,36 Suppl 1:S67-74.

[6]Maldonado M,Hampe CS,Gaur LK,etal.Ketosis-prone diabetes:dissection of a heterogeneous syndrome using an immunogenetic and β-cell functional classification,prospective analysis,and clinical outcomes[J].J Clin Endocrinol Metab,2003,88(11:5090-5098.

[7]Balasubramanyam A,Garza G,Rodriguez L,etal.Accuracy and predictive value of classification schemes for ketosis-prone diabetes[J].Diabetes Care,2006,29(12):2575-2579.

[8]Haaland WC,Scaduto DI,Maldonado MR,etal.A-β- subtype of ketosis-prone diabetes is not predominantly a monogenic diabetic syndrome[J].Diabetes Care,2009,32(5):873-877.

[9]Vaibhav A,Mathai M,Gorman S.Atypical diabetes in children:ketosis-prone type 2 diabetes[J].BMJ Case Rep,2013，2013.pii:

bcr2012007704.

[10]Nalini R,Ozer K,Maldonado M,etal.Presence or absence of a known diabetic ketoacidosis precipitant defines distinct syndromes of “A-β+” ketosis-prone diabetes based on long-term β-cell function,human leukocyte antigen class II alleles,and sex predilection[J].Metabolism,2010,59(10):1448-1455.

[11]Umpierrez GE,Woo W,Hagopian WA,etal.Immunogenetic analysis suggests different pathogenesis for obese and lean African-Americans with diabetic ketoacidosis[J].Diabetes Care,1999,22(9):1517-1523.

[12]Nalini R,Gaur LK,Maldonado M,etal.HLA class Ⅱ alleles specify phenotypes of ketosis-prone diabetes[J].Diabetes Care,2008,31(6):1195-200.

[13]Laadhar L,Harzallah F,Zitouni M,etal.HLA class Ⅱalleles susceptibility markers of type 1 diabetes fail to specify phenotypes of ketosis-prone diabetes in adult Tunisian patients[J].Exp Diabetes Res,2011,2011:964160.

[14]Oak S,Gaur LK,Radtke J,etal.Masked and overt autoantibodies specific to the DPD epitope of 65 kDa glutamate decarboxylase (GAD65-DPD) are associated with preserved beta cell functional reserve in Ketosis-Prone Diabetes[J].J Clin Endocrinol Metab.2014,99(6):E1040-1044.

[15]Boutin P,Gresh L,Cisse A,etal.Missense mutation Gly574Ser in the transcription factor HNF-1α is a marker of atypical diabetes mellitus in African-American children[J].Diabetologia,1999,42(3):380-381.

[16]Mauvais-Jarvis F,Boudou P,Sobngwi E,etal.The polymorphism Gly574Ser in the transcription factor HNF-1α is not a marker of adult-onset ketosis-prone atypical diabetes in Afro-Caribbean patients[J].Diabetologia,2003,46(5):728-729.

[17]Mauvais-Jarvis F,Smith SB,Le May C,etal.PAX4 gene variations predispose to ketosis-prone diabetes[J].Hum Mol Genet,2004,13(24):3151-3159.

[18]Sobngwi E,Gautier JF,Kevorkian JP,etal.High prevalence of glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency without gene mutation suggests a novel genetic mechanism predisposing to ketosis-prone diabetes[J].J Clin Endocrinol Metab,2005,90(8):4446-4451.

[19]Gosmanov AR,Smiley D,Robalino G,etal.Effects of intravenous glucose load on insulin secretion in patients with ketosis-prone diabetes during near-normoglycemia remission[J].Diabetes Care,2010,33(4):854-860.

[20]Gosmanov AR,Umpierrez GE,Karabell AH,etal.Impaired expression and insulin-stimulated phosphorylation of Akt-2 in muscle of obese patients with atypical diabetes[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2004,287(1):E8-15.

[21]Umpierrez GE,Smiley D,Gosmanov A,etal.Ketosis-prone type 2 diabetes:effect of hyperglycemia on β-cell function and skeletal muscle insulin signaling[J].Endocr Pract,2007,13(3):283-

290.

[22]Kashyap S,Belfort R,Gastaldelli A,etal.A sustained increase in plasma free fatty acids impairs insulin secretion in nondiabetic subjects genetically predisposed to develop Type 2 diabetes[J].Diabetes,2003,52(10):2461-2474.

[23]Umpierrez GE,Smiley D,Robalino G,etal.Lack of lipotoxicity effect on β-cell dysfunction in ketosis-prone Type 2 diabetes[J].Diabetes Care,2010,33(3):626-631.

[24]Patel SG,Hsu JW,Jahoor F,etal.Pathogenesis of A-β+ ketosis-prone diabetes[J].Diabetes,2013,62(3):912-922.

[25]Orban T,Beam CA,Xu P,etal.Reduction in CD4 central memory T-cell subset in Co-stimulation modulator abatacept-treated patients with recent-onset type 1 diabetes is associated with slower C-peptide decline[J].Diabetes,2014，63(10):3449-3457.

[26]Brook-Worrell BM,Reichow JL,Goel A,etal.Identification of autoantibody- negative autoimmune type 2 diabetic patients[J].Diabetes Care,2011,34(1):168-173.

[27]Brooks-Worrell BM,Iyer D,Coraza I,etal.Islet-specific T-cell responses and proinflammatory monocytes define subtypes of autoantibody-negative ketosis-prone diabetes[J].Diabetes Care,2013,36(12):4098-4103.

[28]Flilppi CM,von Herrath MG.Viral trigger for type 1 diabetes:pros and cons[J].Diabetes,2008,57(11):2863-2871.

[29]Sobngwi E,Choukem SP,Agbalika F,etal.Ketosis-prone Type 2 diabetes mellitus and human herpesvirus 8 infection in sub-Saharan Africans[J].JAMA,2008,299(23):2770-2776.

[30]Le May C,Chu K,Hu M,etal.Estrogens protect pancreatic β-cell from apoptosis and prevent insulin-deficient diabetes mellitus in mice[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2006,103(24):9232-9237.

[31]Louet JF,Smith SB,Gautlier JF,etal.Gender and neurogenin3 influence the pathogenesis of ketosis-prone diabetes[J].Diabetes Obes Metab,2008,10(10):912-920.

[32]Mauvais-Jarvis F,Sobngwi E,Porcher R,etal.Ketosis-prone type 2 diabetes in patients of sub-Saharan African origin:clinical pathophysiology and natural history of β-cell dysfunction and insulin resistance[J].Diabetes,2004,53(3):645-653.

[33]Maldonado MR,Otiniano ME,Cheema F,etal.Factors associated with insulin discontinuation in subjects with ketosis-prone diabetes but preserved beta-cell function[J].Diabet Med,2005,22(12):1744-1750.

[34]Smiley D,Chandra P,Umpierrez GE.Update on diagnosis,pathogenesis and management of ketosis-prone Type 2 diabetes mellitus[J].Diabetes Manag(Lond),2011,1(6):589-600.

Pathogenesis and Classification of Ketosis-prone DiabetesZHAOYu-jie1,DENGZhi-ming2. (1.DepartmentofEndocrinology，XiangyaHospitalofCentralSouthUniversity,Changsha410000,China; 2.DepartmentofEndocrinology,ChangdeFirstPeople′sHospital,Changde415000,China)

Abstract:Ketosis-prone diabetes (KPD) is a heterogeneous syndrome characterized by diabetes ketoacidosis or unprovoked ketosis,which includes classic type 1A diabetes,latent autoimmune diabetes in adults,idiopathic diabetes and type 2 diabetes which with diabetes ketoacidosis or ketosis as onset.There are various of evidences indicating that KPD is a kind of heterogeneous disease,KPD patients have differences in genetics,pathogenesis,clinical manifestations,and β-cell function reserves.Reasonable classification of KPD is important to study the etiology,pathogenesis and treatment on near-normoglycemic remission.

Key words:Ketosis-prone diabetes; Pathogenesis; Diagnosis; Classification

收稿日期：2014-07-28修回日期：2014-11-25编辑：楼立理

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.041

中图分类号：R587.1

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)13-2409-03