子痫前期中胎盘血管形成相关因子的研究进展

宁　艳,姜　桐(综述),蔡丽瑛(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院产科,哈尔滨 150001)



子痫前期中胎盘血管形成相关因子的研究进展

宁艳△,姜桐△(综述),蔡丽瑛※(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院产科,哈尔滨 150001)

摘要：子痫前期是妊娠期高血压疾病所特有的，起源于胎盘以广泛的孕产妇内皮功能障碍为特点的一个系统性综合征，至今其分子机制大部分仍是未知的。造成孕期胎盘血管形成异常的因素主要为高水平的抗血管生成因子、低水平促血管生成因子及两者调节失衡，血管生成调节失衡可能代表一个“最后共同通路”，并且是导致子痫前期临床特征性表现的原因。最新研究表明，多种微RNA参与子痫前期，对胎盘血管形成起重要的调节作用。

关键词：子痫前期；胎盘血管形成；抗血管形成；调节失衡；微RNA

子痫前期为妊娠期特有的疾病，其发生率为2%～8%[1-2]，它与母体的发病率及病死率密切相关，全球平均每年约有50 000人死于子痫前期/子痫的并发症[3]。在子痫前期中较特殊的问题是当相应的临床症状出现时，治愈该疾病的唯一方式是医源性分娩胎盘[4]，胎盘形成异常是子痫前期发病机制中一个至关重要的因素，越来越多的证据支持这一理论。在子痫前期中许多由胎盘产生的血管生成因子异常已经被指出，子痫前期中血管生成因子和抗血管生成因子两者之间的调节失衡与子痫前期的病理机制密切相关[5]。最新研究表明，微RNA(miRNAs)作为很多细胞进程中的关键性调节因子出现(包括血管形成)。在胎盘血管形成过程中miRNAs既可参与促血管形成过程或加强血管生成，也可通过促进内皮细胞凋亡及抑制内皮细胞增殖来担任抗血管形成的角色[6]。现探讨胎盘血管形成在子痫前期中的作用机制，为子痫前期的预防和治疗提供更好的选择。

1胎盘形成异常

1.1胎盘的作用在子痫前期的发病机制中胎盘是一个至关重要的因素，很多证据支持这一理论，胎盘的存在对该病的发生及发展是非常必要的，而不是胎儿的相关因素。研究显示，在完全性葡萄胎患者中，没有胎儿存在仍可能导致子痫前期，用清宫术将胎盘组织完全清除后，子痫前期症状逐渐消失[7]。

1.2胎盘形成正常妊娠中，胎儿来源的绒毛外滋养层细胞侵入子宫蜕膜和子宫肌膜的螺旋动脉[8]，这些侵入的滋养细胞取代了母体螺旋动脉的内皮细胞层，把它们由细小的、高阻力的血管转变成管径较粗的血管，以便为胎盘提供足够的血液灌注以维持胎儿生长，在子痫前期患者中这一过程是不完整的。异常胎盘形成即子宫-胎盘血管的重建有缺陷，从而造成子宫胎盘血流量不足[9]，最后导致病理妊娠。在子痫前期发病机制中的主要影响因素有胎盘低灌注、缺氧和缺血，这些影响因素均可诱发胎盘血管形成异常，释放多种细胞因子入母体血液循环，这些因子调节失衡导致孕产妇内皮功能障碍和随之产生的子痫前期全身症状和体征。

2抗血管生成因子与血管生成因子

在正常妊娠中，胎盘的形成过程需要适当的血管生成来提供胎盘的正常发展以便为胎儿提供充足的氧气和营养物质。子痫前期中，血浆中可溶性血管内皮生长因子受体1(soluble fms-like tyrosine kinase-1,sFlt1)和可溶性 Endoglin(sEng)水平增高[10]；胎盘生长因子(placental growth factor，PLGF)和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平降低[11]。在啮齿类动物中sFlt1的水平增高时可表现出子痫前期的症状及体征，然而若给予补充促血管生成因子(例如：PLGF或VEGF)时，上述症状随即消失[12]，循环中sFlt-1和sEng的水平通常在子痫前期的临床表现出现之前增高，而PLGF是在临床表现出现后才开始出现异常[13]，这说明血管生成因子的调节失衡与子痫前期的产生关系密切[14]。

2.1抗血管生成因子与子痫前期

2.1.1sFlt1sFlt1可抑制VEGF和PLGF，且此途径是血管形成及成熟所必需的。虽然由胎盘产生大量的sFlt1，但循环的单核细胞表明子痫前期是sFlt-1的另一来源[15]，已有证据表明子痫前期的女性血液循环中sFlt-1水平较高[16]，在发病前5周开始高于正常[17]，且sFlt-1水平或许与子痫前期的严重程度有关[16]。与这些研究结果一致，增加怀孕小鼠sFlt1的浓度可以产生一个类似子痫前期的临床表现，如高血压、蛋白尿和水肿[18]，sFlt-1作为VEGF和PLGF的强力抑制剂，通过在循环和靶组织中绑定相应的分子而发挥作用，例如肾脏[16]。然而在癌症患者中抗VEGF治疗后也引起高血压及蛋白尿症状[19]。因此，大量证据表明，过量的sFlt-1在诱发子痫前期中起重要作用。

2.1.2sEngsEng (sCD105)是一种跨膜转运血管生长因子β家族的蛋白，研究表明其在心血管疾病发展和血管重建过程中担任着一个重要的角色[20]。sEng也是一种抗血管生成蛋白，与sFlt-1有很多共同的特征，均在子痫前期发病中发挥重要作用，引起内皮功能障碍，但两者的精确关系仍然未知。Rana等[21]研究表明，用分类方法测量的sEng水平是很有说服力的，联合使用当前的高血压和蛋白尿临床诊断的标准，可能提高子痫前期患者疾病评估的准确率。

这些抗血管生成蛋白不仅在临床疾病期升高，而且在临床症状和体征出现前5～8周即明显增高[21]。过度生产的抗血管生成蛋白sFlt1和sEng可能会导致内皮功能障碍、人类子痫前期的表现，均归因于抗血管生成状态[22]。

2.2血管生成因子与子痫前期胎盘血管形成及血管再生是胎盘发展过程的中心环节，血管生成因子及其受体在胎盘血管发展中起重要作用，在子痫前期中研究最广泛的是PLGF和VEGF。

2.2.1VEGFVEGFs属于血小板源生长因子的表生家族，是一种特殊的内皮细胞促分裂原[23]，具有血管生成属性，在生理和病理条件均能产生，与血管的形成、有丝分裂的发生和内皮细胞存活有关[24]。VEGF刺激内皮细胞增殖和增强纤溶酶原的活性，这就导致分支血管生成，VEGF对脉管系统似乎有直接的舒血管效应。由于它在某些内皮细胞中的诱导血管渗漏能力，VEGF被称为一种血管渗透因子，研究表明增加微血管对蛋白质渗透率是血管生成的一个重要环节[19]。VEGF通过与细胞表面的VEGF受体结合来刺激细胞的反应，在子痫前期中可控制疾病的发展，抑制肾小球足细胞分泌的VEGF可导致严重蛋白尿[25]。

2.2.2PLGFPLGF是VEGF亚科中的一员，在妊娠过程中对血管形成起重要作用。PLGF首次被发现是在胎盘中，在妊娠期间胎盘的滋养细胞是PLGF的主要来源，PLGF在血浆中水平在妊娠期间稳步上升，妊娠30周后其浓度超过0.5 μg/L， 26～30周时达到高峰[26]。尽管几年前已经发现PLGF作为血管生成及促炎性因子，其意义仍未被立刻认知[27]。研究表明，PLGF通过与sFlt-1结合发挥作用，而不是VEGF受体2。PLGF已被确认和多种妊娠并发症相关，作为一个潜在的预测性指标在子痫前期早期的预防性治疗中起关键作用[28]。

2.3抗血管生成因子与血管生成因子调节失衡子痫前期中，血管生成因子VEGF和PLGF与抗血管生成因子sFlt1之间的不平衡在内皮功能障碍性疾病的发病机制中可能发挥重要作用，sFlt1水平的升高、VEGF和PLGF水平的降低与孕产妇和新生儿的不良结果密切相关[29]，在妊娠早期测量这些因素对预测患子痫前期的风险有重要价值[30]。

3sFlt-1/PLGF的比率

大量证据表明在子痫前期患者中sFlt-1/PLGF的比率升高，且是一个可靠的早期诊断指标，Verlohren等[31]研究表明在子痫前期早期sFlt-1/PLGF的比率诊断价值更高(灵敏度89.0%,特异度97.0%)，在子痫前期晚期(灵敏度74.0%,特异度89.0%)。Ranaetal等[32]研究表明，在有子痫前期症状和体征的患者中，无论是否存在诊断子痫前期的金标准，sFlt-1/PLGF 比率≥85预示着可能发生有子痫前期相关的不良孕产妇和胎儿的结果。Verlohren等[33]研究表明，在妊娠的不同阶段应用不同的临界值，以提高sFlt-1/PLGF的比率在诊断子痫前期中的准确性。根据监测此值的情况来确定是否发生子痫前期，以便采取相应措施来降低新生儿及母体的发病率及病死率。

4miRNA与胎盘血管形成

miRNA是一类单股的、长20～24个核苷酸短序列，在转录后水平调节基因的表达，miRNAs在人类及动物的各种生理及病理过程中起重要作用[34]。Pineles等[35]通过使用实时定量聚合酶链反应的方法第1次确定了子痫前期患者胎盘中存在的157种成熟的miRNAs。有很多研究表明其中一些miRNAs在胎盘血管生成起重要调节作用，在子痫前期患者中miR-155通过负性调节富含半胱氨酸蛋白61的水平来抑制胎盘血管形成[36]。Yan等[37]研究表明，miR-126作为磷酸激酶-3调节亚基2的内源性抑制因子，来增强内皮祖细胞的作用促进胎盘血管形成，且为子痫前期提供治疗靶点。

5小结

在妊娠期高血压疾病中，当前最主要的研究目的之一就是认识子痫前期确切的病理生理学机制。虽然近年来关于子痫前期发病机制已有大量有价值的数据，但在完全理解这个复杂性疾病之前，仍然需要进一步的研究。在妊娠不同时期，根据sFlt-1/PLGF的比率可准确评估子痫前期是否发生及评估其相关的不良影响，人类胎盘产生多种miRNAs并将其分泌到母体循坏，通过测量母体血浆中miRNAs的情况来预测子痫前期，为一种新型无创的检测方法，这些数据将为子痫前期的药物治疗提供一个新的思路，也为以后的研究提供了新的方向。

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Research Advances in the Placenta Angiogenesis Related Cytokines of PreeclampsiaNINGYan,JIANGTong,CAILi-ying.(DepartmentofObstetrics,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract：Preeclampsia is a unique systemic syndrome during pregnancy hypertension,which originates in the placenta with wide range of maternal endothelial dysfunction.Most of its molecular mechanism is still unknown so far.Factors leading to placenta abnormal angiogenesis during pregnancy are mainly high levels of anti-angiogenesis factors,low circulating blood levels of pro-angiogenic peptides and the imbalance between them.The angiogenesis imbalances may represent a "final common pathway",and is responsible for the clinical characteristics of preeclampsia.The latest research shows that a variety of small RNA participate in preeclampsia,playing an important role in regulating the placenta angiogenesis.

Key words:Preeclampsia; Placenta angiogenesis; Antiangiogenic; Imbalance； MicroRNA

收稿日期：2014-10-13修回日期：2014-12-25编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.016

中图分类号：R71

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)13-2346-03