蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛及相关治疗

王海丰

天津市蓟县人民医院脑内科　301900

蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛及相关治疗

王海丰

天津市蓟县人民医院脑内科301900

摘要蛛网膜下腔出血(SAH)，主要为脑动脉瘤所致，约占80%，是一种临床常见的急性脑血管病，此病并发症较可怕，最主要的并发症为脑血管痉挛(CVS)，是SAH患者死亡及残疾的主要并发症之一，CVS的发生是由多种因素引起的，其发生机制较复杂，临床表现及影像学结果多种多样。治疗上可予钙拮抗剂、抗氧化剂、自由基清除剂、血管扩张药等治疗，但临床效果并不是很肯定，临床转归不是很理想，因此，CVS的防治仍需进一步研究，临床医生面临着巨大的挑战。

关键词蛛网膜下腔出血脑血管痉挛缺血性脑损伤动脉瘤

蛛网膜下腔出血(SAH)，主要为脑动脉瘤所致，约占80%，是一种临床常见的急性脑血管病，虽然仅占所有卒中的5%～7%[1]，但占卒中死亡的5%[2]。动脉瘤是与动脉分叉和弯曲处管壁所受的血液动力学压力有关的获得性病变，囊状或浆果状动脉瘤是颅内动脉特有的，出血原因多为浆果状动脉瘤破裂所致，在过去的数十年中，其他类型卒中的发生率均有所下降，但SAH的发生率却没有下降。近年来，SAH的研究取得了很大进步，但由于此病多发生于相对年轻的人群，且死亡率较高，因此是最危险的脑血管病类型之一。SAH会引起多种脑功能障碍、并发症、病理生理的改变等，如脑水肿、高颅压、脑代谢紊乱、脑血管痉挛(Cerebral vasospasm,CVS)、低氧血症等。CVS是主要并发症，危及生命，故临床医生对此类患者要高度重视。

1脑血管痉挛(CVS)

SAH急性期死亡和残疾率高达70%，而CVS是动脉瘤性SAH患者死亡及残疾的主要并发症之一。常在发病后3d出现，5～14d达高峰[3]。其主要不良临床转归包括有临床症状的迟发性神经功能缺损(Delayed ischemic neurological deficit,DIND)、有影像学证据的迟发性脑缺血(Delayed cerebral ischemmia,DCI)和死亡。

CVS的危险因素包括未确认的因子释放到蛛网膜下腔、蛛网膜下腔积血的部位及血凝块的厚度、脑室出血、吸烟、饮酒、垂体卒中、镰状细胞病、滥用可卡因等，使用可卡因，虽然与SAH发病相关，但最近的研究表明其与CVS的发生以及患者的临床转归无显著相关性[4]。SAH常引起缺血性脑损伤，根据发生时间和原因可分为急性缺血性脑损伤和迟发性缺血性脑损伤。血管造影中CVS的发生率为30%～70%，其中20%有症状。CVS好发于蛛网膜下腔积血较厚的区域。据推测，氧合血红蛋白是导致CVS的原因，总体上说，约50%的患者在高峰期发生CVS。初次CT扫描结果与CVS发生率密切相关。若CT未见出血或仅在较窄的层面上有出血，发生CVS的可能性较小，若CT发现明显的血凝块时，如5mm×3mm或更大时，则几乎所有患者都会发生严重CVS和神经功能缺损。

1.1急性缺血性脑损伤急性缺血性脑损伤又称早期脑损伤，是指SAH发病后72h内整个脑组织发生的直接损伤，涉及迟发性CVS(3d～3周)出现之前脑组织内发生的所有病理生理学事件，包括颅内压升高、脑水肿、微循环障碍和BBB破坏等。虽然这种损伤发生于出血早期，但对病情的发展和转归却有着非常重要的影响，是导致SAH患者病死率较高和决定预后的首要原因[5]。有资料表明，约半数SAH患者死于发病后30d内，其中2/3死于48h内。急性缺血性脑损伤是导致SAH预后不良的主要原因之一[6]。

1.2迟发性缺血性脑损伤(DIND)DIND又称继发性缺血性脑损伤，是指继发于CVS的脑缺血导致的神经功能缺损，一般发生在发病后4～7d，最晚可出现在2～3周。常表现为新发的偏瘫、失语、癫痫、昏迷等，严重者可导致患者死亡。DIND是SAH的一种重要致残及致死性并发症[7]。有研究表明，内皮素(ET)和降钙素基因相关肽(CGRP)的平衡在维持脑血流量的化学调节机制中发挥重要的作用，与CVS的发生有关[8]。SAH后继发性CVS除与血液直接刺激及血细胞释放的各种活性物质对脑膜及血管的刺激外，ET含量增加和CGRP含量降低可能也是重要因素。ET是一种具有强烈缩血管作用的血管活性肽，调节内皮细胞合成、分泌和释放，SAH时，蛛网膜下腔的红细胞崩解所释放的血红素等物质可明显增加脑脊液ET含量。ET收缩血管的作用比血管紧张素Ⅱ、加压素和神经肽Y强且持久。CGRP作用于内皮细胞上的受体，通过环磷酸腺苷(cAMP)途径增加细胞内钙离子浓度，上调一氧化氮合酶产生ET。内皮细胞产生的ET直接穿过细胞膜，活化平滑肌内可溶性鸟苷酸环化酶通过环磷酸鸟苷通路活化蛋白激酶G，后者作用于Ca2+-ATP酶，使细胞内游离钙离子减少，从而舒张平滑肌。故SAH后一段时间，神经末梢中CGRP耗竭，血液中CGRP含量逐渐降低[9]。

除血管痉挛外，SAH后脑水肿、脑内血肿、血黏度增高、微血栓形成、皮质扩散性抑制(Corticalspreading depression,CSD)等非痉挛性因素也参与了DIND的发生[10]。

1.3脑微循环障碍脑微循环是脑组织与血液之间的重要交换场所，脑微循环障碍和脑实质内微动脉痉挛有关。脑微循环具有2个特点，即脑血流量(CBF)自动调节和血脑屏障(BBB)。大部分研究表明，SAH后BBB通透性增加出现在SAH急性期，但其病理学机制至今尚未完全明确。通常认为，SAH 后，由于缺血缺氧、血液分解产物及其诱导的各种化学介质等多种因素作用于脑毛细血管，启动自由基反应、脂质过氧化反应、炎症反应以及凋亡级联反应[11]，共同导致BBB破坏。研究表明，急性期BBB损伤是SAH后脑功能紊乱的主要原因之一，并与缺血性脑损伤的发生和临床预后不良等密切相关[12]。

1.4代谢性改变SAH后可引起血常规中白细胞增高、血糖升高等变化，高血糖在SAH患者中很常见，无论以前是否有糖尿病史，高血糖均会增高迟发性脑缺血的风险[13]。SAH患者在应激状态下可出现高血糖。高血糖可通过抑制血管舒张和促进血管收缩而引起血管痉挛。血管舒张主要依靠内皮细胞产生的一氧化氮(NO)[14]。体外实验显示，高血糖可通过增强烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的氧化作用而降低NO浓度。在正常个体，滴注葡萄糖6h可抑制内皮依赖性血管舒张。高血糖可激活蛋白激酶Cβ,抑制内皮依赖性血管舒张，这也可能是高血糖导致血管痉挛的机制之一。Badjatia[15]等发现，强化胰岛素治疗可降低SAH患者脑缺血的发生率。但强化胰岛素治疗的效果仍然存在争议[16]，可导致低血糖事件增多，而血糖偏低(<4.4mmol/L)可增高SAH患者血管痉挛、脑梗死以及预后不良的风险[17]。

2治疗

在过去的30年里，针对CVS的治疗已取得明显进展，但CVS仍是很可怕的，因其造成残疾率及病死率很高，且并非所有患者的治疗效果均理想。在目前众多的治疗方法中，药物治疗仍是首先考虑的有效治疗手段。

2.1钙拮抗剂选择性钙拮抗剂是临床上常用药物，尼莫地平是临床使用较多的解痉药物，起到防治CVS的作用。另一种选择性钙拮抗剂尼卡地平也被用于CVS的防治。

2.2抗氧化剂梯利拉扎(Tirilazad)已在4宗>3 500例患者的随机对照试验中进行过研究，这种药物属于21氨基类固醇类，可抑制铁依赖性脂质过氧化。其对总体结局唯一有益的作用见于一项单项临床试验的单个亚组，即用6mg/(kg·d)治疗[另2组分别给予0.2和2mg/(kg·d)]，这一益处未能在平行进行的一项试验中的相同亚组，也未能在2宗对女性患者甚至更大剂量[15mg/(kg·d)]的进一步试验中重复出来。女性对梯利拉扎甲磺酸的敏感性似乎不如男性。在一项286例患者中进行的依布硒啉，一种通过谷胱甘肽过氧化物酶作用具有抗氧化活性的有机硒化合物，试验中发现了相反的作用，它能使SAH后3个月时的结局改善，却不能使迟发性缺血的频度有下降。

2.3法舒地尔研究表明，非Ca2+依赖性血管收缩也参与了CVS的发生。2011年，Zhao等[18]在接受外科治疗的SAH患者中对法舒地尔和尼莫地平治疗进行了比较，结果显示，两组间血管造影性CVS、CVS相关性CT低密度影以及不良反应事件发生率均无显著性差异。不过法舒地尔组转归较尼莫地平组更理想(P=0.040)，因此认为其在防治SAH后继发性脑缺血方面的效果与尼莫地平相近或更优。

2.4降压药的使用一项研究比较了近期进行过抗高血压治疗的患者与血压正常的对照组，治疗组再出血率低于对照组，但脑梗死的发生率却高于对照组，尽管血压在平均水平，但仍高于对照组。这些均提示，SAH后的高血压至少在一定程度上是一种代偿现象，不应予以干预。与之相一致，进一步研究提示，避免应用抗高血压药的同时增加液体摄入可能会降低脑梗死的危险性。团注高渗盐水(23.4%氯化钠溶液，2ml/kg)被证实能在90～180min内提高脑灌注压、降低颅内压以及提高CVS相应区域的脑脊液，从而改善SAH患者的临床转归，但由于可引起高氯和高钠血症，故临床应用受限制。白蛋白能通过降低肾小球滤过率限制水盐丢失，但尚无证据支持SAH患者使用胶体液防治CVS[19]。

2.5药物注射治疗动脉内注射血管扩张药、解痉药等是新的治疗方法，有研究表明，经动脉灌注尼莫地平能使约75%的患者获得临床改善，尽管治疗后1d时脑实质平均通过时间和选择性达峰时间缩短，但动脉内尼莫地平治疗的效果并不能维持，而且对脑脊液和CVS的影响不明显，半数患者未能获得临床改善，20%的患者还在治疗后出现恶化。对于其他动脉内治疗药物，如罂粟碱、维拉帕米[20]、考福新[21]等，目前也在研究中，其防治CVS的临床效果有待明确。

3结语

CVS作为SAH的一种严重并发症，临床医生要高度重视。SAH后脑血管痉挛是多种因素共同造成的结果，了解其发病机制并做好早期预防，药物治疗现不能完全降低SAH患者血管痉挛、迟发性脑缺血以及预后不良的风险。

参考文献

[1]沈唯薇，谢宗义，程远.蛛网膜下腔出血后脑微循环障碍在缺血性脑损伤中的作用〔J〕.国际脑血管病杂志，2012,20(3)：204-209.

[2]Sudlow CL,Warlow CP.Comparable studies of the incidence of stroke and its pathologicaal types: results from an international collaboration.International Stroke Incidence Collaboration〔J〕.Stroke,1997,28(3):491-499.

[3]Rabinstein AA.Weigand S,Atkinson JL,etal.Pattems of cerebral infarction in aneurysmal subarachnoid hemorrhage〔J〕. Stroke,2005,36(5):992-997.

[4]Alaraj A,Wallace A,Mander N,etal.Effect of acute cocaine use on vasospasm and outcome in aneurysmal subarachnoid hemorrhage〔J〕.World Neurosurg，2010,73(4):357-360.

[5]Ayer R,Zhang J.Connecting the eary brain injury of aneurysmal subarachnoid hemorrhage to clinical practice〔J〕.Turk Neurosurg，2010,20(2):159-166.

[6]Cahill J,Zhang JH.Subarachnoid hemorrhage:is it time for a new direction? 〔J〕. Stroke,2009,40(3 Suppl):S86-S87.

[7]Dorhout Mees SM,van den Bergh WM,Algra A,etal.Achieved serum mangnesium concentrations and occurrence of delayed cerebral ischaemia and poor outcome in aneurysmal subarachnoid haemorrhage〔J〕.J Neurol Neurosurg Psychiatry,2007,78(7):729-731.

[8]邢红霞，王玉梅，李合华，等.亚低温治疗对蛛网膜下腔出血继发血管痉挛及脑脊液和血浆内皮素、降钙素基因相关肽的影响〔J〕.临床神经病学杂志，2007，20(6):465-467.

[9]Pluta RM,Dejam A,Grimes G,etal.Nitrite infusions to prevent delayed cerebral vasospasm in a primate model of subarachnoid hemorrhage〔J〕.JAMA,2005,293(12):1477-1484.

[10]Leng LZ,Fink ME,ladecola C.Spreading depolarization:a possible new culprit in the delayed cerebral ischemia of subarachnoid hemorrhage〔J〕.Arch Neurol,2011,68(1):31-36.

[11]Yan J,Li L,Khatibi NH,etal.Blood-brain barrier disruption following subarchnoid hemorrhage may be faciliated through PUMA induction of endothelial cell apoptosis from the endoplasmic reticulum〔J〕.ExP Neurol，2011,230(2):240-247.

[12]Helbok R,Ko SB,Schmidt JM,etal.Global cerebral edema and brain metabolism after subarachnoid hemorrhage〔J〕.Stroke,2011,42(6):1534-1539.

[13]Dumont T,Rughani A,Silver J,etal.Diabetes mellitus increases risk of vasospasm following aneurysmal subarachnoid hemorrhage independent of glycemic control〔J〕.Neurocrit Care,2009,11(2):183-189.

[14]Fleming I,Busse R.Molecular mechanisms involved in the regulation of the endothelial nitric oxide synthase〔J〕.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol,2003,284(1):R1-R12.

[15]Badjatia N,Topcuoglu MA,Buonanno FS,etal.Relationship between hyperglycemia and symptomatic vasospasm after subarachnoid hemorrhage〔J〕.Crit Care Med, 2005, 33(7):1603-1609.

[16]Honiden S,Inzucchi SE.Analytic review:glucose controversies in the ICU〔J〕.J Intensive Care Med, 2011,26(3):135-150.

[17]Naidech AM,Levasseur K,Liebling S,etal.Moderate Hypoglycemia is associated with vasospasm,cerebral infarction,and 3-month disability after subarachnoid hemorrhage〔J〕.Neurocrit Care,2010,12(2):181-187.

[18]Zhao J,Zhou D,Guo J,etal.Fasudil Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage Study Group. Efficacy and safety of fasudil in patients with subarachnoid hemorrhage:final results of a randomized trial of fasudil versus nimodipine〔J〕.Neurol Med Chir (Tokyo),2011,51(10):679-683.

[19]Hoff R,Rinkel G,Verweij B,etal.Blood volume measurement to guide fluid therapy after aneurysmal subarachnoid hemorrhage:a prospective controlled study〔J〕.Stroke,2009,40(7):2575-2577.

[20]Sehy JV,Holloway WE,Lin SP,etal.Improvement in angiographic cerebral vasospasm after intra-arterial verapamil administration〔J〕.AJNR Am J Neuroradiol,2010,31(10):1923-1928.

[21]Suzuki S,Ito O,Sayama T,etal.Intra-arterial colforsin daropate for the treatment of cerebral vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage〔J〕.Neuroradiology,2010,52(9):837-845.

(编辑雅文)

收稿日期2014-10-23

中图分类号：R743.35

文献标识码：A

文章编号：1001-7585(2015)13-1716-03