自噬调控剂研究进展

郑晓凤,马蓉霞(综述)，张方信(审校)

(1.兰州大学第二临床医学院消化科，兰州730030; 2.兰州军区兰州总医院消化科，兰州730050)



临床药学

自噬调控剂研究进展

郑晓凤1△,马蓉霞1△(综述)，张方信2※(审校)

(1.兰州大学第二临床医学院消化科，兰州730030; 2.兰州军区兰州总医院消化科，兰州730050)

摘要：自噬是一种高度保守的经溶酶体介导的对细胞内蛋白质和细胞器降解、维持细胞内环境自身稳定的过程，广泛存在于真核细胞中，它与细胞的正常生长发育进程以及炎症、肿瘤等多种疾病的发生发展有着密切的联系。多数情况下，自噬对细胞或机体是作为一种保护机制，但有时也可以导致细胞的死亡。近几年来，自噬成为生物学领域研究中的一个新热点，而自噬调控剂的研发也应运而生。自噬调控剂通过不同的机制发挥作用，有望通过对其的深入研究为相关疾病的预防和诊治提供新方法。

关键词：自噬；自噬调控剂；雷帕霉素； 3-甲基腺嘌呤

自噬，又称为细胞的自我溶解，是细胞生长、分化、存活和自我平衡的重要途径。正常情况下细胞内自噬处于低水平，当受到环境应激，如营养缺乏，化疗或放疗和缺氧等造成DNA损伤，自噬过程被激活，保护细胞免受外界恶劣环境的侵犯，促进细胞的存活，但是过量的自噬反而导致细胞的死亡[1]。研究表明，这种自噬作用的双重性在不同的疾病的发生、发展中可能发挥不同的作用，其作用机制复杂[2]。虽然自20世纪60年代以来，已有自噬调节机制的相关报道[3]，详细阐述却只是在近几年。现就几种自噬调控剂在医学领域的研究进展进行综述。

1自噬的概述

自噬是广泛存在于酵母到哺乳动物等高等动物体内的一个高度保守的途径，对维持细胞内环境稳定意义重大。按照细胞内底物转送到溶酶体方式的不同，细胞自噬可分为3种主要方式：大自噬、小自噬和分子伴侣介导的自噬。这些自噬有一个共同的特点就是都在溶酶体内进行蛋白质的降解，其中以大自噬在人类疾病发生中的作用最为重要[4]。

自噬根据信号调控分为依赖哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)的自噬和不依赖mTOR的自噬。mTOR是一种非典型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，进化上高度保守，可整合细胞内外的信号，调控细胞的代谢、生长和增殖[5]。近几年来，mTOR 的生物学功能研究日益深入，包括其对细胞凋亡、细胞自噬、蛋白质合成、免疫、细胞运动及代谢等的作用，尤其与自噬发生的关系越来越引起人们的重视。在自噬的发生过程中，磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylino-sitol-3-kinase，PI3K)/Akt/mTOR信号通路是起主要作用的一条通路，而PI3K 是这条信号转导通路的关键要素。自20世纪80年代后期，PI3K 和它的异构体的信号转导研究就被发现，它们通过对膜上的磷酸肌醇进行磷酸化修饰来控制细胞的有丝分裂、增殖、分化、凋亡等过程[6]。根据底物特异性,PI3K又可以分为3类,Ⅰ类PI3K作为转导信号，在哺乳动物体内自噬发生的不同阶段起着拮抗自噬的作用，Ⅲ类PI3K是在自噬发生过程中起主要作用的一类，它通过磷酸化磷脂酰肌醇形成3-磷酸磷脂酰肌醇，从而促进自噬的发生，而Ⅱ类PI3K与自噬的作用关系至今报道甚少[7]。

2自噬调控剂

2.1PI3K的抑制剂包括3-甲基腺嘌呤(3 methyladenine，3-MA)、渥曼青霉素和LY294002，非选择性抑制Ⅰ类和Ⅲ类PI3K，对自噬作用表现出不同的效果，具有双重性。而抑制细胞自噬作用主要是通过抑制Ⅲ类PI3K活性，阻断3-磷酸磷脂酰肌醇的产生。

2.1.13-MA3-MA是一种腺嘌呤的甲基化衍生物，是1982年以来第一个被鉴定和广泛使用的特异性自噬的抑制剂，也是目前应用最广泛的自噬抑制剂之一。3-MA作为自噬抑制剂首次被发现是在饿死大鼠的肝细胞中，对嘌呤相关物质的筛选中分离出来的，其对自噬的作用主要通过抑制Ⅲ类PI3K或hVps34的活性，影响自噬体的起始和成熟，从而抑制自噬的发生。在人类前列腺癌细胞,它可加剧细胞色素C释放到胞质，增加萝卜硫素诱导的PC-3细胞的细胞凋亡；在食管癌细胞中，则可提高化疗药物顺铂的作用，诱导癌细胞死亡[8]。

此外，3-MA也可减轻急性坏死性胰腺炎胰腺损伤，对脑缺血损伤的星形胶质细胞有一定的保护作用。

2.1.2渥曼青霉素及其类似物渥曼青霉素及其类似物是一种霉菌天然代谢产物，是在1987年作为嗜中性粒细胞和单核细胞呼吸爆发的强效抑制剂而发现的[9]。其参与自噬调控是通过与PI3K的催化亚单位p110结合,特异性抑制PI3K的活性，非竞争性和不可逆地阻断PI3K/Akt信号通路[10]。它是以时间-剂量依赖性方式抑制肿瘤细胞增殖、诱导其凋亡的。低浓度可诱导自噬，更高浓度则会导致细胞死亡。对多种进展期肿瘤如髓细胞白血病、结肠癌、肺癌、胃癌等均有治疗作用，尤其是在胃癌的预防和治疗方面具有重大的应用前景。

2.1.3LY294002LY294002是后来发现PI3K的弱抑制剂，效力低。是基于天然产物广谱的蛋白激酶抑制剂槲皮素合成的黄酮，1994年首次作为PI3K的抑制剂被报道[11]。

2.2雷帕霉素靶蛋白抑制剂mTOR 作为自噬启动阶段的关键调节因子，其活化后可抑制自噬的发生。其参与自噬调控主要是通过两条信号转导通路,一条是PI3K/AKT/mTOR 通路,主要参与肿瘤的形成和发展；另一条信号通路丝氨酸/苏氨酸激酶1(live kinase B1,LKB1)/腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine mono-phosphate-activated protein kinase,AMPK)/结节性硬化蛋白(tuberous sclerosis complex,TSC)/mTOR复合物(mTOR complex,mTORC)1，在机体能量代谢等方面有重要调节功能[12]。根据对雷帕霉素的敏感性，mTOR激酶复合体可分为对雷帕霉素敏感的mTORC1和不敏感的mTORC2。雷帕霉素靶蛋白抑制剂可分为第一代mTOR抑制剂(雷帕霉素类及其衍生物)和第二代mTOR抑制剂(mTORC1/mTORC2双重抑制药和mTOR/PI3K双重抑制剂)。

2.2.1第一代mTOR抑制剂

2.2.1.1雷帕霉素雷帕霉素是最早发现的mTOR抑制剂，由Vezina等[13]在1975年从吸水链霉菌NRRL5491发酵液中获得的大环内酯类化合物，主要抑制白色念珠菌等真菌的增殖。1989年首次应用于临床，1999年10月获美国食品药品管理局批准，可作为器官移植抗排异反应的强效免疫抑制剂[14]。最近雷帕霉素在肾移植受者Kaposi′s肉瘤中的有益作用已在15例患者中报道[15]。

单独的雷帕霉素可以诱导一些肿瘤细胞凋亡和使细胞对其他化疗药物诱导的凋亡敏感，具有良好的抗肿瘤活性[16]，可用于治疗胶质母细胞瘤。另外它对乳腺癌、肝癌、白血病、Burkitt′s淋巴瘤等其他肿瘤细胞均有浓度依赖性的抑制作用，虽然雷帕霉素已应用于临床或临床试验阶段，但它大量不良反应仍不容忽视，尤其是严重耐药及复发。

2.2.1.2雷帕霉素衍生物坦西莫司(temsirolimus，CCI779)是最早研发的雷帕霉素衍生物，几乎无免疫抑制活性，对T细胞淋巴瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤和前列腺癌均有效，并于2007年开始应用于晚期肾细胞癌的临床治疗[17]。依维莫司(everolimus，RAD001)是新型的口服mTOR抑制剂，2003年在瑞典上市，2008年在欧洲被批准作为免疫抑制剂应用于临床[18]。它已被用于肝移植患者的肝移植术后新发肝癌及晚期肾细胞癌患者治疗的研发中，同时，可用作支架的涂层药物，用于经皮冠状动脉干预措施预防冠状动脉疾病的动脉再狭窄[19]。

2.2.2第二代mTOR抑制剂此类药物可阻止PI3K或mTORC2介导的Akt的激活，克服第一类药物抗肿瘤效果的局限性，目前尚处于细胞及动物模型研究阶段，并已取得了初步成效，但至今有关文献报道甚少。

2.2.2.1mTORC1/mTORC2双重抑制药mTORC1/mTORC2双重抑制药包括AZD805、Torin1、PP242、WAY600等，以AZD805为代表，尚处于Ⅰ期临床研究，主要用于肝癌和淋巴瘤等实体肿瘤的治疗。Torin1是一种高选择性的mTOR抑制剂，对细胞生长和增殖比雷帕霉素具有更大的抑制作用。PP242和PP30，两种新型的抑制剂，由费尔德曼在原始鼠胚胎成纤维细胞中发现并首先报道[20]，具有很高的抗增殖作用。

2.2.2.2mTOR/PI3K双重抑制剂mTOR和PI3K结构中均存在一个相同的ATP结合位点域，此类药物包括PI-103、 LY294002、NVPBEZ235和WJD008等。第一个mTOR/PI3K双重抑制剂LY294002于1994年报道，PI-103对多种人类肿瘤细胞的增殖和侵袭均有强大的抑制作用[21]，尤其是对常规治疗耐药的肿瘤。目前它仅停留在细胞、动物实验研究。NVPBEZ235，WJD008 等新型的双PI3K/mTOR抑制剂则具有更强大的抗增殖活性。

2.3肌醇单磷酸酶抑制剂

2.3.1氯化锂近年来，越来越多的研究发现，氯化锂在急性脑损伤(如脑血管病)和亨廷顿病等慢性神经退行性疾病中通过调控自噬作用来发挥细胞保护作用[22]。其对自噬的作用是通过抑制肌醇单磷酸酶和糖原合成酶激酶的活性来实现的。肌醇单磷酸酶活性下降可降低游离肌醇和肌醇三磷酸水平来诱导大自噬，这是一种不依赖mTOR的大自噬。而糖原合成酶激酶可通过抑制LKB1-AMPK-mTOR 通路，降低细胞自噬水平，发挥负调控作用。

2.3.2卡马西平最近发现卡马西平也可调控细胞自噬，其对自噬的刺激作用是剂量依赖性的，增强蛋白酶体降解可溶性突变蛋白，进一步增强已上调自噬，其调节自噬的方式同氯化锂。目前研究表明，在正常小鼠组织而不是肿瘤组织，卡马西平是一种辐射保护和缓和剂[23]。它介导蛋白聚集体的清除和肝纤维化的终止,从而降低纤维蛋白原贮积病的毒性。另一方面，在缺血/再灌注损伤的小鼠模型中，它可处理缺血/再灌注损伤诱导的钙超载、钙蛋白酶的激活和自噬缺陷。

2.4氯喹与羟氯喹近年来研究发现，氯喹与羟氯喹作为一类常用的自噬抑制剂，其抑制自噬的机制主要是通过改变溶酶体的pH值，影响溶酶体对蛋白质的降解，同时阻断自噬小体与溶酶体的融合从而导致自噬体积聚[24]。一些临床试验显示了氯喹作为一种新型的抗肿瘤药物,可加速乳腺癌、鼻咽癌、白血病、宫颈癌等多种肿瘤细胞的死亡，且与具有细胞毒性的化疗或靶向药物联合增强肿瘤的杀伤能力。但是与抗癌药物联合使用可能会加剧器官的损害尤其是肾脏，具有一定的不良反应[25]。此外，氯喹与干扰素α的联合治疗增强干扰素α的抗病毒效果，并阻止丙型肝炎病毒复制的再传播，可能为人类提供一种新的安全、有效、经济的抗病毒的治疗选择。

其他氯喹衍生物如Lys05也引起了人们广泛的兴趣，是一种新的自噬溶酶体抑制剂。在体内外的多种人类癌症细胞系和异种移植模型中发现，Lys05比羟氯喹产生更有效、更持久的单药的抗肿瘤活性[26]。

2.5模拟内质网应激类内质网对于应激刺激非常敏感，缺氧、营养缺乏、异常的蛋白质、钙代谢紊乱等应激因素均可导致内质网功能失调，未折叠蛋白或错误折叠蛋白在内质网腔内聚集，引起内质网应激，由内质网应激引发的为免受细胞损伤而激活的一系列自身保护机制则称为未折叠蛋白反应[27]。

近年来研究发现，内质网应激途径也是参与自噬调控的的重要通路，主要通过肌醇需求激酶1 (inositol requiring enzyme 1，IRE1)-X 盒结合蛋白(X-box-binding protein 1，XBP1)、蛋白激酶样内质网激酶(PKR like endoplasmic reticulum kinase，PERK)-真核生物翻译起始因子2α(eukaryotic initiation factor-2α,eIF-2α)、IRE1-肿瘤坏死因子受体相关因子2(tumor necrosis factor receptor-associated factor 2，TRAF2)-c-Jun 氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinases,JNK)及活化转录因子6(activating transcription factor 6，ATF6)通路诱导自噬，但是持续或过强的内质网应激则诱导细胞凋亡，造成组织损伤，与哮喘、慢性阻塞性肺疾病，心血管疾病如局部缺血/再灌注损伤和心脏衰竭等，尤其是与肥胖症和2型糖尿病关系密切[28]。

参与细胞自噬的模拟内质网应激类的调控剂主要有衣霉素、毒胡萝卜素、2-脱氧-D-葡萄糖、蛋白酶抑制剂。

衣霉素主要抑制蛋白质N-连接糖基化，妨碍蛋白质折叠，从而导致大量异常蛋白质积聚，产生内质网应激[29]。最近研究发现，衣霉素会导致细胞周期停滞在G1期，抑制实验小鼠乳腺肿瘤毛细血管内皮细胞的生长及诱导其凋亡，从而抑制血管的生成，且不能被外源性血管内皮生长因子-165逆转[30]，提示衣霉素本身可以发展成新一代的抗血管生成的药物，在临床上用于治疗乳腺癌。

毒胡萝卜素广泛用于诱导自噬作用，能阻止基本的和被诱导的自噬通量。它不会影响自噬体的形成，但通过阻断自噬体与内吞系统融合导致成熟的自噬体的积累[31]。2-脱氧-D-葡萄糖是一种糖酵解抑制剂，干扰寡糖合成导致异常的N-连接糖基化来介导内质网应激。

2.6微RNA(miRNA)类miRNA属于真核细胞体内高度保守的一组小的非编码RNA，20～24个核糖核苷酸的长度，在转录后负性调控基因表达水平。其中大多数是特异地识别靶向信使RNA的3′-非翻译区，从而阻断蛋白质的翻译或导致mRNA降解。最近的研究发现，越来越多的miRNA可以作为自噬调节分子，在自噬发生的不同阶段发挥调控作用[32]。

miR-137是一类对缺氧敏感的miRNA，通过减少线粒体自噬受体NIX和FUNDC1的表达，导致线粒体自噬受体与LC3之间不恰当的相互作用，抑制线粒体自噬，而线粒体自噬缺陷与众多疾病包括神经变性疾病和癌症密切相关[33]。

在去势难治性前列腺癌细胞中，miR-205抑制细胞自噬，引起顺铂的细胞毒活性的增强，增加细胞对顺铂的敏感性。miR-205这种抑制细胞自噬的作用与miRNA依赖性的蛋白质RAB27A和LAMP3的下调有关[34]。

miR-30D位于人类染色体8q24.22，被报道在多种人类癌症细胞中表达上调。但在甲状腺未分化癌ATC和慢性淋巴细胞性白血病中显著下调，并且下调的miR-30D被证明有助于甲状腺未分化癌ATC发生和发展[35]。

3自噬调控剂的应用前景

细胞自噬是真核生物中广泛存在的一种生命现象，与各种生理和病理过程密切相关。各种疾病包括自身免疫性疾病、神经系统疾病、癌症等的发病机制均可能与自噬的调节有关。虽然有关自噬的信号转导通路及调节机制等很多问题还不十分明确，但是自噬在人类生物体内的作用已引起医学学术界的强烈关注。最近越来越多的研究转向自噬调节这一研究领域，期望通过发现不同的自噬抑制剂或激活剂来调节自噬，研发某些疾病的治疗药物，使自噬成为疾病尤其是癌症治疗的新靶点。

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Progress in Study on Modulators of AutophagyZHENGXiao-feng1,MARong-xia1,ZHANGFang-xin2. (1.DepartmentofGastroenterology，theSecondClinicalCollegeofLanzhouUniversity,Lanzhou730030,China; 2.DepartmentofGastroenterology,PLALanzhouCommandGeneralHospital,Lanzhou730050,China)

Abstract:Autophagy is a highly conserved process by which cytosolic proteins and organelles are delivered to lysosomes for degradation to maintain homeostasis of intracellular environment,which widely exists in eukaryocy,and it has also been reported that autophagy may play an importance role in the cell development and progression as well as in inflammation,cancer and many other diseases.In most cases,autophagy is a protective mechanism for cell or organism,but sometimes has death-induced effect.In recent years,the study of autophagy is a new hot spot in the field of biology research which is followed by autophagy modulators research.Autophagy modulators play its role by different mechanisms,and along with the deeper study of them,a new method for the prevention and treatment of related diseases by adjusting autophagy is expected.

Key words:Autophagy; Autophagy modulators； Rapamycin； 3 methyladenine

收稿日期：2014-07-14修回日期：2014-12-01编辑：相丹峰

基金项目：国家自然科学金(81374019)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.037

中图分类号：R331

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)14-2596-04