发作性睡病研究进展

郝茂林，商　笑(综述)，杜怡峰(审校)

(山东大学附属省立医院神经内科，济南 250022)



发作性睡病研究进展

郝茂林※，商笑(综述)，杜怡峰(审校)

(山东大学附属省立医院神经内科，济南 250022)

摘要：发作性睡病是一种慢性睡眠障碍性疾病。近年来经过不断研究，发作性睡病被认为是一种免疫介导性疾病，该病与HLA-DQB1*06:02基因和下丘脑分泌素密切相关，同时2个新的易患基因也已明确。诊断标准的制订更利于该病的早期诊断，一些新药的研制成功和给药方式的改进也提高了发作性睡病的疗效。在今后的工作中，通过对发作性睡病免疫机制的深入研究，将为临床治疗该病提供更好的实验依据。

关键词：发作性睡病；HLA-DQB1*06:02基因；下丘脑分泌素

自1975年对发作性睡病研究开始，至今已有30多年，但人们对它仍然缺乏足够的认识，导致临床误诊误治现象经常发生。由于患者白天反复出现不可控制的睡眠，特别是伴有猝倒发作的患者，极易发生外伤和交通事故，导致残疾和经济负担加重。发作性睡病是一种终生性疾病，特点是间歇性觉醒期插入快速眼球运动期睡眠(rapid eye movement，REM)。1979年，睡眠障碍国际分类(international classification of sleep disorders,ICSD)正式确定了发作性睡病，2005年ICSD将发作性睡病分为猝倒型和非猝倒型，2014年调整为Ⅰ型和Ⅱ型发作性睡病[1]。Ⅰ型发作性睡病主要是下丘脑分泌素(hypocretin，hcrt)神经元缺失所致，脑脊液中hcrt浓度降低是发作性睡病的特征。发作性睡病的危险基因是人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)-DQB1*06:02等位基因。现对发作性睡病研究进展进行综述。

1流行病学

发作性睡病的发病率为30/10万(95%CI15～60)[2]，发病率最高的为日本(160/10万)，最低的为以色列(0.23/10万)和沙特(4/10万)。HLA-DQB1*06:02等位基因在不同地区不同种族中出现频率的不同，可能是发作性睡病发病率不同的原因之一。HLA-DQB1*06:02基因在北欧的流行病学调查为25%～30%、南欧为10%、非洲和美国为35%、中国为25%、日本为12%，最低的撒丁岛区域为6%[3]。因为发作性睡病在日本的高发病率与HLA-DQB1*06:02基因的低出现率不一致，因此日本发作性睡病的高发就不能用HLA-DQB1*06:02基因来解释。

发作性睡病起病年龄为10～30岁，15岁为高峰[4]，40岁以后和10岁以前起病少见，2002年美国明尼苏达州10岁以前儿童发作性睡病的发病率每年为1/10万，Ⅰ型发病率为0.40/10万[5]。

2病因和发病机制

2.1HLA与发作性睡病1983年Juji等[6]发现，发作性睡病与HLAⅡ密切相关，由于多数HLA相关性疾病都是免疫介导的，推测发作性睡病也是自身免疫性疾病，但至今也没有发现其免疫学标志物。Ⅰ型发作性睡病与两个HLA-DQ位点紧密相关，分别是DQA1*01:02和DQB1*06:02，DQB1*03:01也是发作性睡病的诱因，但影响力很弱，保护性基因包括DQB1*06:01、DQB1*05:01、DQA1*01和DQB1*06:03，80%～98%的Ⅰ型患者中HLA-DQB1*06:02阳性，Ⅱ型患者中HLA-DQB1*06:02很少出现[7]，提示这型患者有另外的病因。DQA1*01:02/DQB1*06:02是发作性睡病易感的先决条件。

2.2其他相关基因日本的一组研究发现，CPT1B基因和CHKB基因与Ⅰ型发作性睡病相关，韩国的研究也得出同样的结论；但白种患者和中国患者中不存在CPT1B基因和CHKB 基因[8]，这两个基因都调节REM。TCRA基因和P2RY11基因与Ⅰ型发作性睡病有相关性，推测TCRA基因通过免疫反应启动hcrt细胞的破坏[9]；P2RY11基因既存在于免疫系统也存在于大脑，其功能包括调节细胞运动、细胞因子的释放和细胞死亡[10]；两者的携带者均可轻度增加发作性睡病的危险性。两个新的易感基因已经明确，分别是组织蛋白酶H和肿瘤坏死因子4[11]。虽然HLA、致癌基因蛋白、P2RY11基因、组织蛋白酶H和肿瘤坏死因子4的免疫调节机制已经明确，但对大脑的直接作用机制并不明确。

2.3家族性家族性发作性睡病的发生率为1%～4%[12]，一级亲属中发病率为1%～14%，一个家族同时出现大量患者的现象并不多见。用HLA易患基因不能解释这一现象，推测其他易患基因和环境因素等在起作用。

2.4HcrtHcrt包括hcrt1和hcrt2，是由下丘脑后部7万神经元产生的，它调节人的觉醒和食欲。1999年发现hcrt缺乏与发作性睡病的相关性，hcrt受体2基因突变可导致犬患猝倒型发作性睡病[13]；hcrt基因剔除的小鼠也有发作性睡病样的睡眠和猝倒[14]。发作性睡病的患者脑脊液中hcrt浓度比正常人群低[15]。74例患者中仅1例发现hcrt受体基因突变，尸检资料显示在下丘脑产生hcrt的神经元丢失90%～95%[16]，其附近产生黑色素的神经元则很完整，说明hcrt神经元是选择性丢失[17]。与大多数神经变性疾病相比较，随着年龄的增加，发作性睡病发生率并不增加，并且其临床症状在自然病程中往往有缓解，说明发作性睡病是变性病的可能性不大。有相关研究提供了hcrt作为自身抗原的证据[18]。

2.5环境因素有研究推测上呼吸道感染与发作性睡病有相关性[19]，Koepsell等[20]注意到儿童链球菌咽喉炎导致发作性睡病发病率比正常对照组高5倍。在中国H1N1甲型流感病毒导致的流感后，在没有接种疫苗情况下发作性睡病发病率明显增加，几年后发病率又重新回到基线[21]。而韩国的资料显示，流感病毒或疫苗接种与发作性睡病无相关性[22]。2010年在瑞典和芬兰疫苗接种后，在<17岁的儿童和青少年中发作性睡病的发病率由0.31(95%CI0.12～0.51)增加到5.3/10万，同一年龄段，在瑞典西部，发病率由0.2增加到6.6/10万(增加25倍)[23]。在芬兰、瑞典、爱尔兰、英国接种疫苗后，青少年发病危险性增加4～13倍，成人增加2～4倍，临床症状成人也比儿童轻，起病缓慢，>40岁的成人的危险性未发现[24]。有推测[25]提示H1N1感染及疫苗接种是发作性睡病的环境触发者。

2.6发作性睡病的自身免疫假说发作性睡病的发病原因免疫学假说占主导地位。多数自身免疫性疾病与HLAⅡ型基因相关，HLAⅡ型分子如DQB1*06:02对CD4+T细胞抗原表达，可能意味着发作性睡病是T细胞介导的自身免疫性疾病。在多数Ⅰ型发作性睡病的患者中枢神经系统中可能存在同一致病性抗原，患者几乎有同样的HLA-DQB1*06:02基因，而其他的特别危险基因尚未发现，推测下丘脑hcrt神经元的选择性破坏是hcrt神经元细胞的自身免疫应答的结果。Hcrt作为自身抗原首先被发现[26]，目前也没有在血清中发现有诊断价值的、可以作为标志物的自身抗体。在动物模型中，自身免疫性疾病可以由抗体或淋巴细胞所触发，从携带antitribbles2 抗体的患者提取的免疫球蛋白注射到6只小鼠的侧脑室里，5只出现嗜睡发作，hcrt神经元丢失[27]，这也支持该病为自身免疫性疾病的假说。

3临床症状

中枢性嗜睡症包括发作性睡病、特发性嗜睡症和克莱恩-莱文综合征，多数患者合并有睡眠窒息症。发作性睡病临床主要表现为白天过度嗜睡、发作性猝倒、睡眠瘫痪、睡眠幻觉四大症状，称临床“四联症”，其他常见症状包括睡眠周期性肢体运动、记忆力下降、攻击行为和精神症状等。在不同的人群和文化背景下，发作性睡病的临床描述可能有不同，在斯坦福睡眠中心，亚洲患者中较少有猝倒发作，多合并有消极情绪如易怒[28]；而美国患者则有非典型的猝倒发作[29]。

白天过度嗜睡是最主要临床症状，表现为不择时间、地点及活动状态的不可抗拒的睡眠发作，可伴短暂意识丧失。持续数分钟至数十分钟，一日内反复多次发生。由于夜间睡眠的中断，部分患者描述的主要症状可能是失眠。

发作性猝倒是Ⅰ型发作性睡病的特征性症状，60%～70%的患者可发生，表现为突然、可逆的横纹肌无力，腱反射消失，发作通常是左右对称，持续几秒到几十秒不等，常由情绪变化诱发，意识保留，无记忆障碍，可完全恢复。儿童通常累及面部肌肉，形成所谓的猝倒面(cataplectic face):精神不振、眼睑下垂、张口发作、舌头突出和做鬼脸。儿童猝倒发作常持续数分钟并且可以丛集样发作。猝倒发作可以与白天过度嗜睡同时发生，也可以间隔15年后发生。猝倒发作与hcrt1密切相关，也是HLA-DQB1*06:02阳性最好的临床预言者[30]。

25%～50%的患者存在睡瘫症状，表现为一过性肢体不能活动、不能言语和睁眼，常发生在早晨睡醒后，发作时意识清楚，可自行缓解，没有记忆障碍，多伴有焦虑发作。睡瘫也有家族性发作的报道[31]。

发作性睡病患者的睡眠幻觉不同于精神病患者的幻觉，患者能认识到这种幻觉是不真实的，睡前幻觉发生在由觉醒到睡眠的过渡阶段，觉醒前幻觉发生在醒来时。睡前幻觉常表现为听幻觉、触幻觉和视幻觉；患者可能感觉到不存在的人在自己房间里或者正触摸自己。

REM行为失调作为临床主要症状在患者中的发生率为36%～71%，多导睡眠监测REM睡眠失调在患者中超过1/3[32]。周期性肢体运动是在睡眠中发作性的无意识的肢体运动，此现象也存在于不宁腿综合征的患者中。

攻击行为和挑战行为在儿童患者中更多见[33]，在瑞典，57%的患儿(接种疫苗后)和50%的患儿(接种疫苗前)有行为问题[23]；49%的芬兰患儿(疫苗接种后)和59%的意大利患儿(未接种疫苗)有攻击行为和易怒[34]。活跃和类肌张力障碍也有报道[35]；随着疾病的进展，这些早期的症状可以由于大笑或情绪诱发典型的肌无力。发作性睡病可以有自发性行为或言语异常，严重者可有精神分裂症、梦游和癫痫。

发作性睡病的自然病程是基于很少的随访研究，40%的患者睡前幻觉可自发停止，20%的患者猝倒和睡眠麻痹可自愈；通过治疗约80%的患者猝倒症状可彻底治愈。发作性睡病可以有不同的并存病，12年存活率为83%(95%CI0.78～0.87),而健康对照组为86%(95%CI0.84～0.88)[36]。患者更易发生抑郁及交通事故。

4影像学发现

影像学检查结果与神经生物学发现相一致，显示下丘脑hcrt神经元区域的异常。颅脑CT和核磁共振检查通常是正常的，立体像素形态测量学和灌注张量影像显示下丘脑的形态变化，其程度与发作性睡病的严重程度相关，同样的改变也存在于脑干、尾状核、额颞部及扣带回[37]。

5诊断标准

国际睡眠障碍分类修订版(ICSD-3)[1]对发作性睡病提出了诊断标准。Ⅰ型发作性睡病，必需具备以下两条：①患者具有白天过度嗜睡症状至少3个月；②至少具备以下两条中的1条，a.猝倒发作，多次睡眠潜伏期试验显示睡眠潜伏期≤8 min，出现两次及以上的睡眠始发快速动眼期睡眠；b.脑脊液hcrt浓度≤110 μg/L或<1/3平均正常对照值。Ⅱ型发作性睡病，必需具备以下5项：①患者具有白天过度嗜睡，症状至少3个月；②多次睡眠潜伏期试验显示睡眠潜伏期≤8 min，出现两次及以上的睡眠始发快速动眼期睡眠;③没有猝倒发作；④脑脊液hcrt浓度未检测或者检测>110 μg/L 及>1/3平均正常对照值；⑤嗜睡症状不能用其他疾病来解释。

6药物治疗

治疗白天过度睡眠的一线药物有3种：莫达菲尼、哌醋甲酯和羟丁酸钠，莫达菲尼和羟丁酸钠做过随机对照研究。司来吉兰和苯丙胺已少有应用，麻黄碱因由于其不良反应也不推荐使用。Pitolisant作为逆转组胺H3受体激动剂药物治疗发作性睡病正在研究中，初步结果令人鼓舞[38]。治疗猝倒的首选药物是羟丁酸钠，其他药物如文拉法辛、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、阿托西汀也可应用。三环抗抑郁剂如氯丙咪嗪和普罗替林对猝倒也有治疗作用，但由于其抗胆碱的不良反应，影响了它们的应用。瑞波西汀和氯苯咪嗪也有部分抗猝倒作用。

Parkes等[39]在1986年试验性用血浆置换法治疗发作性睡病，没有明确的临床效果；泼尼松也没有疗效[40]；免疫球蛋白治疗得出的结果不尽相同[41-42]。1例同时患有T细胞淋巴瘤和发作性睡病的79岁男性接受阿仑单抗治疗，在随后的1年半时间里，其猝倒发作完全缓解[43]，推测是干扰了自身免疫程序，通过抑制T细胞介导的免疫反应，减少了对hcrt细胞的破坏。

在hcrt缺乏的小鼠，在其中枢神经系统添加hcrt后发作性睡病的症状减轻[36]。由于hcrt很难透过血脑屏障，可以选择经鼻途径，在8例缺乏hcrt的发作性睡病的患者中，经鼻内给hcrt减少REM睡眠的数量并稳定REM睡眠[44]。有证据提示在鼠中hcrt神经元移植能一定程度减少嗜睡发作[45]，但在人类中尚无类似计划。

7展望

通过建立发作性睡病自身免疫实验动物模型，探索相关抗原对hcrt神经细胞免疫攻击的机制，更好地了解T细胞介导的自身免疫程序，为发作性睡病提供新的治疗途径；进一步探索HLA和hcrt在疾病中的作用；并进行家族关联研究及大规模全基因组关联研究，通过对H1N1及疫苗接种相关的发作性睡病的流行病学研究，加强随访了解两者的确切关系等是今后工作的重点。

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Advance in Study of NarcolepsyHAOMao-lin,SHANGXiao,DUYi-feng.(DepartmentofNeurology,ProvincialHospitalAffiliatedtoShandongUniversity,Jinan250022,China)

Abstract:Narcolepsy is a chronic sleep disorder.In recent years,with continuous research,it is known as a kind of immune-mediated disease,related with HLA-DQB1 *06:02 gene and hypocretin,and two new susceptibility genes have also been clarified at the same time.Establishing related criteria is better for the early diagnosis of narcolepsy,and successful development of new drugs and improved administration have also improved the efficacy of the treatment.In the future,in-depth study of the immune mechanism of narcolepsy will provide better experimental basis for the clinical treatment.

Key words:Narcolepsy; HLA-DQB1*06:02 gene; Hypocretin

收稿日期：2014-08-25修回日期：2014-12-12编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.033

中图分类号：R741

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)14-2585-04