减肥手术对2型糖尿病治疗作用机制的研究进展

董立维(综述),吴毅平(审校)

(1.第四军医大学西京医院全军整形外科研究所，西安 710032； 2.华中科技大学同济医学院附属同济医院整形美容外科，武汉 430030)

减肥手术对2型糖尿病治疗作用机制的研究进展

董立维1※(综述),吴毅平2(审校)

(1.第四军医大学西京医院全军整形外科研究所，西安 710032； 2.华中科技大学同济医学院附属同济医院整形美容外科，武汉 430030)

摘要：糖尿病是严重危害人类健康的疾病，而肥胖是2型糖尿病(T2DM)发病的独立危险因素，同时T2DM中80%的患者有不同程度的肥胖。研究发现，通过减肥手术不仅能有效减重，对于T2DM也具有确实的缓解作用，同时肥胖相关的睡眠呼吸暂停、高血压、高脂血症等也有明显的改善，能显著提高患者的生活质量。因此，减肥手术被认为是T2DM传统内科治疗效果不理想时的一种新型而有效的治疗方法。

关键词:2型糖尿病；胃肠道激素；减肥手术

糖尿病的发病率逐年增加，严重影响人类健康。目前用于控制血糖的措施主要包括饮食、运动、口服降糖药及使用胰岛素等，但无论何种方法，患者依从性均难以达到非常理想的程度，因此血糖控制往往不满意。研究证实，肥胖是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)发病的独立危险因素[1]。国内外研究显示，减肥手术不仅能有效减重，对于T2DM也具有确实的缓解作用，同时由肥胖引起的其他疾病如高血压、高脂血症、睡眠呼吸暂停等均有不同程度的改善。因此，减肥手术被认为是T2DM传统内科治疗效果不理想时的一种新型而有效的治疗方法，具有重要的研究及临床推广价值。现就减肥手术对T2DM治疗作用机制的研究进展予以综述。

1减肥手术对T2DM的治疗效果

关于减肥手术对T2DM的治疗或者缓解作用有很多报道。2009年Buchwald等[2]及2010年Abbatini等[3]就分别报道，在接受减肥手术后超过70%患者的糖尿病得到完全缓解，且患者血胰岛素水平、糖化血红蛋白及空腹血糖水平均较术前有明显下降。因此前的研究结果多来源于欧美，Wong等[4]于2010年针对华裔患者进行了同样的研究，结果证实减肥手术对于华人患者T2DM的治疗也可取得满意的效果，且肥胖相关的疾病如代谢综合征高血压、睡眠呼吸暂停综合征等均有明显改善。

2012年4月《新英格兰医学杂志》连续发表了两篇手术治疗T2DM的临床研究报道。Schauer等[5]对150例肥胖合并T2DM的患者进行了对照研究，这些患者被分为仅接受内科治疗组、内科治疗联合胃旁路手术治疗组及内科治疗联合袖状胃切除手术组，对各组治疗效果的研究结果显示，接受手术的患者疗效明显优于单纯内科治疗组，患者糖化血红蛋白降幅及体质量减轻程度差异有统计学意义。Mingrone等[6]则研究对比了60例病程>5年的肥胖合并T2DM的患者，分别接受单纯内科治疗、胆胰转流术及胃旁路术的治疗后效果显示，接受手术治疗后糖尿病得到缓解的比例超过75%，而内科治疗组无一例达到糖尿病缓解的标准。

2减肥手术治疗T2DM可能的机制

早期研究者认为,术后体质量减轻是T2DM得到缓解的最重要原因。但此后发现，患者在接受减肥手术后，其血糖水平、血胰岛素水平和糖化血红蛋白水平改善发生在体质量明显下降之前。目前研究认为，患者术后胃肠道内分泌状态的变化是手术治疗T2DM的重要机制。

2.1肠促胰岛素水平的变化1964年Elrick等[7]发现，口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显优于静脉注射。这种餐后的促进胰岛素分泌的作用是由肠道的内分泌因素介导的，被称为“肠促胰岛素效应”。肠促胰岛素主要包括胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide 1,GLP-1)、葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(glucose-dependent insulinotropic peptide,GIP)，两者共同对胰岛素的分泌起到调控作用[8]。

GLP-1由食物刺激肠道神经内分泌L 细胞产生，主要产生部位在回肠，空肠及结肠，其生物活性包括促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的分泌，保护胰腺B细胞，促进前胰岛素原转化为胰岛素，并且抑制胃排空和胃酸的分泌等[9-10]。其受体GLP-1R广泛表达于多种组织器官，包括胰腺组织、胃组织、小肠及中枢神经系统等。在食物摄入后，GLP-1水平可在短时间内增长数倍并长时间维持高水平。此后，与GLP-1R在肝门静脉区内结合，激活迷走神经传入纤维，将信号转导至中枢神经系统，接受反馈调节后起到抑制食欲、促进胰岛素分泌、控制血糖的作用[11]。当GLP-1信号转导途径被阻断或受到抑制时，无论经口摄入葡萄糖还是静脉注射葡萄糖，均可引起血糖水平的异常升高，因此认为，外周与中枢神经系统的GLP-1系统是作为一个整体参与餐后血糖的调节与稳定[12]。而对于T2DM患者和正常人，外源性给予GLP-1可以降低饥饿感，减少热卡摄入并减轻体质量[13]。

GIP是第1个被发现的肠促胰岛素，其生理功能主要有抑制胃酸分泌、胃蠕动和排空，促进餐后胰岛素释放，促进胰岛素β细胞增殖，调控脂肪细胞的分化等，而GIP受体在多种组织器官中广泛表达[14-17]。Miyawaki等[18]研究发现，高脂喂养后野生型鼠体质量增加35%，而同样喂养的GIP受体基因敲除鼠体质量、脂肪细胞大小、皮下及内脏脂肪体积均无显著增加。此外,GIP明显增加非酯化脂肪酸再酯化，且增加脂肪细胞对葡萄糖的摄取，并呈剂量依赖性，因此推测GIP自身可能具有增加餐后葡萄糖摄取、葡萄糖转化脂肪酸的特性。

2.2其他胃肠道激素的作用除GLP-1和GIP外，还存在其他胃肠道激素参与血糖水平的调节。Ghrelin是一种可与生长素促泌受体结合的促进生长素分泌的内源性肽。2000年Date等[19]研究发现,胃肠道黏膜均有Ghrelin分泌细胞，但以胃底细胞为主，肠道分泌量很少。Ghrelin能通过增加进食、增加营养物质的摄取、促进脂肪形成等作用对人体能量代谢进行调控，并抑制人胰岛素分泌[20-21]。减肥手术中袖状胃切除的术式正是切除胃底，也即Ghrelin的主要分泌部位，从而抑制了Ghrelin的产生，达到减低食欲、抑制脂肪沉积、改善胰岛素分泌及增加机体胰岛素敏感性的的作用。

多肽YY是一种由36个氨基酸组成的多肽类激素，与GLP-1共同由肠道L细胞分泌，研究表明多肽YY对于人类可以起到抑制食欲的作用，与体质量减轻存在一定关系，对胰岛素抵抗也有一定改善作用[22-23]。Bose等[24]发现，大鼠在行胃旁路术术后1个月，多肽YY水平有明显增高，而相应地在通过控制饮食减轻同样体质量的实验大鼠却并未发现有多肽YY水平的增高。目前对多肽YY研究尚不全面，其对于代谢调控的作用和机制仍有待进一步阐明。

3后肠理论和前肠理论

目前认为远端空肠和回肠过早接触食物和(或)胃、十二指肠和空肠上段旷置与糖尿病病情的改善相关，并产生了“后肠理论”和“前肠理论”两种假说。也有研究者认为两种假说共同发挥作用[25]。

研究表明，胃旁路术术后患者肠促胰岛素分泌的增加与末端回肠早期接受食物的刺激有关[26-27]。2005年Strader等[26]报道了对高脂饮食饲养的非T2DM的肥胖小鼠进行的回肠转位移植术。该术式将一段回肠转位移植于近端小肠，从而特异性地研究回肠早期接受食物刺激引起的胃肠道激素水平变化。研究表明，术后实验组小鼠血清GLP-1的水平有明显增加[26]。而对于非肥胖型T2DM动物模型GK(Goto-Kakizaki)大鼠(一种在生长早期发育为2型糖尿病的非肥胖Wistar大鼠)的研究同样发现，在行回肠转位移植术后大鼠血清GLP-1水平明显增加，糖耐量水平、血清胰岛素水平及胰岛素敏感性均有明显升高。另一项研究检验了回肠转位移植术后T2DM患者病情的缓解情况[27]。这项研究中，对39例患有T2DM的肥胖患者回肠转位移植于近端十二指肠，7个月后，患者体质量平均减轻22%，体质指数由术前30.1 kg/m2下降到术后24.9 kg/m2，糖化血红蛋白水平平均下降28%，空腹血糖平均下降44.6%，餐后血糖平均下降45.3%，提示食物早期接触末端回肠可能对肠促胰岛素分泌起促进作用。

另一种假说认为，胃旁路术术后肠促胰岛素的分泌增加是由于近端小肠旷置导致。这个假说由Hickey等[28]于1998年在进行一项关于接受胃旁路术患者术后糖耐量水平以及胰岛素敏感性的研究中发现并提出的。2004年Rubino和Marescaux[29]报道了胃空肠旁路手术可以稳定糖尿病GK大鼠血糖水平。为进一步明确前肠学说可能的作用机制，Rubino等[30]在之前基础上继续深入研究，发现即使让食物提前到达远端小肠而不旷置近端小肠，对糖尿病也并无改善，说明近端小肠可能存在某些未知的“抗肠促胰岛素因子”，因此近端小肠的旷置对于血糖调节也起重要作用。

4小结和展望

目前关于T2DM患者在接受减肥手术后血糖得到控制的现象已经得到研究者的普遍认可。2011年中华医学会糖尿病学分会及中华医学会外科学分会共同发布了《手术治疗糖尿病专家共识》[31]，对手术治疗糖尿病的作用效果作出了肯定，同时也进一步明确了手术的适应证、禁忌证及手术风险。目前接受较为广泛的 “前肠理论”和“后肠理论”均建立在改变消化道正常解剖结构的基础上，改变了胃肠道激素的分泌状态，使T2DM得到缓解。但是,手术干预对于胃肠道激素的调控方式及胃肠道激素本身的确切作用机制仍不十分明确。另一方面，接受手术的患者不可避免地暴露于多种并发症的风险之中，患者对于手术风险及术后并发症发生的接受程度差别较大，如何避免手术相关并发症的发生，并提高患者对于治疗效果的整体满意程度，还有许多研究等待进一步的开展。

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Research Progress on the Mechanism of Bariatric Surgery in the Treatment for Type 2 Diabetes

DONGLi-wei1,WUYi-ping2. (1.InstituteofAestheticPlasticSurgery,XijingHospitalAffiliatedtotheFourthMilitaryMedicalUniversity,Xi′an710032,China; 2.DepartmentofAestheticPlasticSurgery,TongjiHospitalAffiliatedtoTongjiMedicalCollegeofHuazhongUniversityofScience&Technology,Wuhan430030,China)

Abstract:Diabetes is a serious disease that threatens the public health.Many studies have confirmed that obesity is one of the independent risk factors for type 2 diabetes mellitus (T2DM)，and 80% of the patients with T2DM have various degrees of obesity.It has been found that bariatric surgery not only can help the patients to reduce weight,but also can alleviate suffering from T2DM.Moreover,symptoms ofother obesity-related illnesses，such as obstructive sleep apnea，hypertension and hyperlipidaemia can also be improved as well，resulting in better quality of lives of the patients.Therefore,bariatric surgery is now considered as a new and effective treatment for T2DM patients when traditional medical methods can not achieve satisfactory results.

Key words:Type 2 diabetes mellitus； Gastrointestinal hormones； Bariatric surgery

收稿日期：2014-07-31修回日期：2014-11-10编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.10.040

中图分类号：R589.1； R656

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)10-1837-03