胰腺癌辅助治疗研究进展

付朋超(综述)，张雨洁(审校)

(1.新疆医科大学研究生院，乌鲁木齐 830054； 2.新疆医科大学第五附属医院放化疗科，乌鲁木齐 830054)

胰腺癌辅助治疗研究进展

付朋超1△(综述)，张雨洁2※(审校)

(1.新疆医科大学研究生院，乌鲁木齐 830054； 2.新疆医科大学第五附属医院放化疗科，乌鲁木齐 830054)

摘要：胰腺癌是恶性程度最高的肿瘤之一，进展迅速，预后极差。胰腺癌的传统单一治疗方法(如手术、放疗、化疗)因早期诊断率低、缺乏敏感性等限制性因素已达到治疗的瓶颈。近年来，胰腺癌的辅助治疗主要包括有大量数据支持的系统性全身治疗和少量数据支持的放化疗联合等。目前的研究焦点多集中于论证吉西他滨的基础上添加辅助药物(细胞毒性药或者靶向药物)的效果以及放化疗联合治疗是否能提高总生存率和怎样合理运用生物治疗。该文就胰腺癌辅助治疗的研究进展予以综述。

关键词：胰腺癌；辅助治疗；吉西他滨；靶向治疗；生物免疫治疗

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胰腺癌在消化系统的恶性肿瘤中是较常见的，其发病率在目前国内外的统计中均提示升高；因胰腺本身解剖位置及胰腺癌缺乏典型症状，故早期诊断率极低；而对于极少数(10%左右)可手术切除的胰腺癌患者，5年复发率高达80%~90%，生存率只有15%~20%[1]。胰腺的血供及淋巴丰富，因此胰腺癌极易早期在抗肿瘤治疗的同时出现转移；这种特性使胰腺癌恶性程度极高，致死性强，超过90%的患者在确诊后1年内死亡；2013年西方国家胰腺癌的病死率在实体瘤中已经居于第4位[2]，这些都提示综合辅助治疗仍是胰腺癌所必需的。现根据部分目前Ⅲ期临床试验的发展状况及回顾性的数据分析探讨胰腺癌的辅助治疗及未来可能的发展方向。

1胰腺癌的化疗

Charite Onkologie的研究者开展了CONKO-001前瞻性研究，对比胰腺癌切除术后单药吉西他滨组与对照组的无病生存期及5年生存率，368例患者依据切缘、T分期以及淋巴结转移情况随机分配，结果吉西他滨组2倍于对照组的无病生存期，试验组与对照组5年生存率分别为21%和9%，而且无论何种T分期及淋巴结转移与否均显示吉西他滨组受益[3]。这项研究为支持吉西他滨作为胰腺癌辅助化疗用药提供了一级证据。同时，欧洲胰腺癌研究组设计了试验3(ESPAC-3)，这项试验联合17个国家，征集了1088例患者，花费8年时间完成；结果显示，吉西他滨组与5-氟尿嘧啶/亚叶酸组相比中位生存时间差异无统计学意义，但其化疗毒性则远小于5-氟尿嘧啶/亚叶酸组，这更稳固了吉西他滨在胰腺癌治疗中的地位，因此后续的研究多以吉西他滨作为标准对照[4]。一项关于FOLFIRINOX(5-氟尿嘧啶/亚叶酸、伊立替康、奥沙利铂)与吉西他滨对比的随机化Ⅲ期临床试验结果提示，无进展生存期：6.4个月比3.3个月；总生存期：11.1个月比6.8个月，FOLFIRINOX组明显优于吉西他滨组[5]。这项研究提供了胰腺癌治疗的另一种可行方案。因此，近年来很多研究者开展此方案的临床观察或者回顾性研究，主要针对其有效率及毒性反应，结果证实FOLFIRINOX方案仅对一般状况较好的极少部分患者有益[6]。对于胰腺癌的化疗，无论是吉西他滨还是5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙都提供了一个治疗的标准，进一步有效的化疗药物联合有待开发。而化疗联合放疗、生物治疗等可能会有更广阔的前景。

2胰腺癌的放疗

因为胰腺癌的解剖特点，毗邻脏器对放疗耐受性低，且胰腺癌对放疗敏感性差，因此单纯放疗效果欠佳。近年来放疗技术突飞猛进，已开发了三维适形放疗、调强适形放疗等技术，明显提高了放疗精确度，减轻了周围正常组织放射损伤[7]。有部分研究提示，放疗能提高中晚期不可切除胰腺癌患者的局控率[8]。根据胰腺癌的特点，单一的放疗难以有重大突破，而作为综合辅助治疗中降低局部复发率则有较好作用。

3胰腺癌的放化疗联合治疗

对于胰腺癌辅助性放化疗最早源于1985年胃肠肿瘤研究组织发表的研究，该研究将纳入的49例胰腺癌切除术后患者随机分为试验组和对照组，试验组为术后给予5-氟尿嘧啶联合放射治疗(50 Gy)，之后以5-氟尿嘧啶维持治疗2年或者到肿瘤复发，对照组无特殊处理；研究结果显示，试验组中位生存期20个月，比对照组的11个月高出近1倍[9]。有学者评价该研究病例数太少，且试验组的最终获益不一定来源于放化疗联合治疗[10]；但该研究引起了对术后患者放化疗联合等辅助性治疗的重视。欧洲癌症研究与治疗组织在1999年也开展了一次大型Ⅲ期临床试验，结果显示，术后放化疗联合治疗中位生存期25个月，与对照组(19个月)相比差异无统计学意义[11]。其疗效并不明显，因此并不推荐其作为胰腺癌术后标准的辅助治疗方案。2004年，欧洲胰腺癌研究组进行了Ⅲ期临床试验，但该试验设计较复杂，统计数据分析多数存在缺陷，因此报道至今仍存在广泛争议与质疑；其结论是：①术后化疗有较好效果，提高了2年生存率；②术后放化疗联合并没有提高生存率，反而危害性较大[12]。随着研究的深入以及对肿瘤生物学的进一步认识，放化疗及系统性治疗的时机逐渐作为突破点，多项随机试验研究表明，对于局部晚期胰腺癌患者经系统治疗后给予适当的放化疗能提高生存率[13-14]。鉴于此，肿瘤协作组(GERCOR)综合GERCORⅡ和GERCORⅢ研究的回顾性分析，评价了在经系统治疗稳定后的胰腺癌患者，再联合放化疗与单纯化疗对照，结果提示放化疗联合组的生存期并不优于单纯化疗组[15]。近期Van Laethem等[16]设计了随机Ⅱ期试验，78例胰头癌患者随机分为吉西他滨组和吉西他滨联合放疗组，观察能否完成计划的治疗以及出现四级毒性的概率；结果显示，单药组及放化疗联合组的四级毒性出现率及局部复发率分别为0%、4.4%、31%和15%。该研究结果支持放化疗联合治疗作为辅助治疗的一种方法能提高局控率这一观点。此外，Merchant等[17]收集了299例胰腺癌术后接受放化疗治疗的患者以及374例仅行手术治疗的胰腺癌患者资料，综合分析提示，辅助性放化疗在淋巴结阳性的患者中能明显提高生存率，而对于淋巴结阴性者则无差别，切缘阳性和阴性则不受影响。综上所述，放化疗联合治疗胰腺癌，局控率高是明显的优势；也有多项研究提倡新辅助放化疗，即在术前给予适当放化疗治疗增加手术切除率的同时提高受益[18]。但放化疗在提高局控率的同时能否对总体生存率有益仍有待大宗的Ⅲ期临床试验证实。

4胰腺癌的靶向药物治疗

近年来随着对肿瘤生物学认识的深入以及分子生物学的发展，针对肿瘤发生、发展中的各个环节设置靶点，近期的热点在分子靶向治疗。其中厄洛替尼、吉非替尼是效果较肯定的酪氨酸激酶抑制剂。加拿大国家癌症研究院研究设计了一项关于局部晚期和转移性胰腺癌患者的Ⅲ期临床随机对照研究，分为厄洛替尼+吉西他滨组和厄洛替尼+安慰剂组，结果显示，吉西他滨组1年生存率提高近40%，差异有统计学意义；同时，该研究结果提示，厄洛替尼对野生型基因患者无效[19]。因此，美国食品药物管理局批准吉西他滨联合厄洛替尼作为局部晚期和转移性胰腺癌患者一线治疗方案[20]。美国外科学会肿瘤学组对早期胰腺癌患者应用厄洛替尼进行了评价，该项非随机Ⅱ期临床试验支持可切除胰腺癌患者术前辅助治疗；贝伐单抗为表皮生长因子受体基因的单克隆抗体，西妥昔单抗为表皮生长因子受体拮抗剂，该两种靶向药物是经过大宗临床试验验证过的有效药物[16]。但有Ⅲ期临床试验证明，贝伐单抗和西妥昔单抗分别联合吉西他滨并不能提高局部晚期和转移性胰腺癌患者的生存率[21-22]。对于靶向药物的研究目前仍相当局限，相信随着相关的各种边缘学科不断发展，还会有更广阔的研究空间。

5胰腺癌的生物免疫治疗

免疫系统在肿瘤发生、发展及可能的治疗角度有过很多研究，大多数治疗性研究都集中在辅助性设计以及肿瘤疫苗上[23-25]。k-ras基因突变在胰腺癌患者中几乎是普遍存在的，其在肿瘤的发生、维持、进展中扮演很重要的角色，也因此是一个很突出的治疗靶点。一项由挪威研究者纳入21例患者参与的Ⅰ~Ⅱ期的试验研究，用一段与K-ras蛋白相似的单肽疫苗作为辅助治疗，结果85%的患者针对该肽链产生了免疫应答；其中位生存期为28个月，5年和10年生存率分别为29%和20%；其中3例患者获得了针对突变的K-ras特异性T细胞免疫应答[26]。美国一个癌症医疗中心再次用与患者肿瘤突变K-ras相似的单价疫苗治疗24例胰腺癌术后患者，同时以粒细胞巨噬细胞刺激因子作为免疫辅助用药；结果显示，患者的耐受性很好，但由于疫苗的免疫原性太低只有1例患者对K-ras突变产生迟发型免疫应答[27]。GV1001是一种人工合成的端粒酶肽疫苗，与端粒酶催化亚单位相关，早期研究应用GV1001联合粒细胞巨噬细胞刺激因子处理48例晚期胰腺癌患者，验证该方法可行性及免疫原性；结果显示，产生免疫应答者结果明显优于未产生免疫应答者[28]。然而，一项针对365例患者的随机化Ⅲ期临床试验，分为GV1001组与吉西他滨组，因GV1001组过低的无进展生存结果而提前结束[29]。而针对肿瘤无限制增殖特性的研究也有待进一步评估。GVAX是由转基因技术产生的可分泌粒-巨细胞集落刺激因子的肿瘤细胞，可使患者产生特异性抗肿瘤免疫反应。GVAX研究的首次报道者通过对14例接受过传统辅助治疗患者的实验显示该方法可行，其中3例患者产生特异性及迟发型免疫应答，并获得10年生存期；接着，同一批研究者作了一个相似的临床Ⅱ期研究，选取60例患者同上处理，其安全性及可行性均得到进一步认可，可惜的是，同时期的患者作为非随机对照研究组提示生存期差异无统计学意义[30]。

近年来有一项疗效评价较高的生物免疫疗法，即过继性细胞免疫治疗，该方法通过采集患者自体免疫细胞经体外培养、扩增并给予肿瘤免疫原性刺激处理后，分批回输到患者体内使其发挥特异性抗肿瘤作用的治疗方法；细胞因子诱导的杀伤细胞、淋巴细胞诱导的杀伤细胞等是目前常用的过继性免疫细胞，多项研究提示，目前疗效较高的为树突状细胞联合细胞因子诱导的杀伤细胞治疗[31-33]。还有一种是利用异种器官移植超急性免疫排斥反应理念的“超急性胰腺免疫疗法”，该疗法是在胰腺癌肿瘤细胞内植入大鼠基因，使其在患者体内产生外来蛋白引起针对胰腺肿瘤的超急性免疫反应，早期试验证明了其可行性[34]，但有待进一步研究评价。

6小结

过去的十几年中，胰腺癌的辅助治疗已作为可接受的推荐。而在辅助治疗设计中，第二种甚至第三种细胞毒性药物或生物制剂联合吉西他滨怎样使患者更大受益，是尚需解决的问题。但毫无疑问，胰腺癌治疗的未来走向仍是联合治疗。每个患者的个体生物学特性不同，导致患者治疗失败的模式不同，因此只有对个体肿瘤生物学特性有更深入的了解，对胰腺癌的辅助治疗才会有更精准的选择、更合理的搭配。

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Advancement in the Adjuvant Therapy of Pancreatic Cancer

FUPeng-chao1,ZHANGYu-jie2.(1.GraduateSchoolofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi830054,China； 2.DepartmentofRadiotherapyandChemotherapy,XinjiangMedicalUniversityFifthAffiliatedHospital,Urumqi830054,China)

Abstract:Pancreatic cancer is one of the most malignant tumors,with rapid progress and poor prognosis.The traditional single treatments of pancreatic cancer-surgery,radiotherapy,chemotherapy have reached to the bottleneck,because the early diagnosis rate is low and lack of sensitivity.In recent years,adjuvant therapy for pancreas adenocarcinoma includes systemic therapy based on high level evidence and combined chemoradiotherapy based on less robust data.Current research focuses include the addition of a second agent,either cytotoxic or targeted agent,to gemcitabine and whether the utilization of combined chemoradiotherapy improves overall survival and the reasonable use of immuno-biological therapy.Here is to make a review of the research progress in the adjuvant therapy for pancreatic cancer.

Key words：Pancreatic cancer; Adjuvant therapy; Gemcitabine; Targeted therapy; Immuno-biological

收稿日期：2014-07-09修回日期：2014-10-25编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.10.019

中图分类号：R735

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)10-1780-04