天然药物抗肿瘤作用机制的研究进展

刘玮璐(综述)，徐若霆，赵　明(审校)

(1.南方医科大学第一临床医学院，广州 510515； 2.南方医科大学病理生理学教研室，广州 510515)

天然药物抗肿瘤作用机制的研究进展

刘玮璐1(综述)，徐若霆1，赵明2※(审校)

(1.南方医科大学第一临床医学院，广州 510515； 2.南方医科大学病理生理学教研室，广州 510515)

摘要：肿瘤作为全球性的公共卫生问题，严重危害人类的生命健康。抗肿瘤作用的研究，一直是近年来研究的热点。来自于天然植物的抗肿瘤药物以其低毒高效的特点受到了人们的关注，关于天然药物抗肿瘤机制的探讨也越来越多。研究发现，天然药物在抑制、杀伤肿瘤细胞、诱导细胞凋亡、影响相关蛋白和酶的作用、调节机体免疫、增强抗氧化作用等方面发挥重要的作用。该文从控制肿瘤和调节机体免疫两个方面对天然药物抗肿瘤的作用机制进行简要综述。

关键词：抗肿瘤；天然药物；免疫调节

21世纪，肿瘤仍然是危害人类生命和健康最严重的一类疾病。来源于天然植物的抗肿瘤药物因其低毒高效而表现出了独特的优势和广阔的应用前景。天然药物在抑制、杀伤肿瘤细胞、调节机体免疫以及减轻放化疗不良反应等方面，发挥着重要作用。然而目前，关于天然药物抗肿瘤的作用机制有众多的解释，还没有形成统一的观点和认识，在一定程度上影响了天然药物的发展与应用。通过对各种理论与解释进行归纳与整合，人们对天然药物抗肿瘤作用产生整体的认识，对于天然药物的深入发展具有积极的意义。现以天然药物作用的分子机制为线索，对天然药物抗肿瘤作用的研究进展进行简要综述。

1肿瘤自身

1.1阻滞肿瘤细胞增殖周期肿瘤细胞增殖可分为G0、G1、S、G2、M期等多个阶段，天然药物可以通过阻断细胞增殖的某个阶段而发挥抗肿瘤的作用。Iizuka等[1]报道，小檗碱能抑制食管癌细胞增殖，使细胞被阻滞于G0期和G1期。富含异硫氰酸酯的芥菜籽也能通过阻滞G2/M期进程，抑制膀胱癌细胞的生长以及肌肉入侵[2]。

1.2抑制肿瘤细胞内酶的活性

1.2.1抑制拓扑异构酶活性DNA拓扑异构酶是调控DNA拓扑状态必需的酶，可催化DNA不同拓扑状态的相互转换。细胞DNA只有通过拓扑异构酶的作用，才能进行复制、转录和重组修复。木樨草素对拓扑异构酶Ⅰ具有抑制作用，在肿瘤细胞中，40 μmol/L的木樨草素就可以完全抑制真核DNA的拓扑异构酶；所以，木樨草素可作为拓扑异构酶Ⅰ接触反应活性的抑制剂，成为一种诱导型抗癌化合物，对拓扑异构酶产生抑制作用[3]。

1.2.2抑制端粒酶活性端粒酶是细胞中负责端粒延长的一种酶，可以让端粒不会因细胞分裂而有所损耗，使细胞分裂的次数增加。梁小庆和俞军[4]研究发现，藤黄酸能明显抑制人乳腺癌细胞MCF-7的端粒酶活性，抑制细胞增殖。由此证明，天然药物可通过抑制端粒酶活性有效抑制肿瘤的生长。

1.3诱导肿瘤细胞凋亡细胞凋亡是受基因控制的一种主动性的细胞自杀过程，天然药物通过诱导肿瘤细胞凋亡过程中所需的酶、基因、细胞因子等，启动细胞凋亡途径，达到杀伤肿瘤细胞的目的[5]。哺乳动物细胞凋亡途径可分为3种，即线粒体途径、死亡受体途径、内质网途径，此3种途径最后汇聚到同一通路，即活化的胱天蛋白酶(caspase)8、caspase-9、caspase-12均切割激活caspase-3，最终导致细胞凋亡；例如：从哥纳香属植物中提取的哥纳香素通过诱导caspase-9细胞凋亡模块，对宫颈癌Hela细胞产生有效的毒性杀伤作用[6]。朱明古等[7]研究发现，在芥菜籽提取物诱导的人大肠癌SW480细胞凋亡实验中，实验组caspase-3的活性显著提高。由此可见，caspase-3参与芥菜籽提取物诱导的SW480细胞凋亡。

1.4影响肿瘤基因表达某些天然药物能使异常表达的基因得到逆转、关闭或降低其表达水平，从而达到治疗肿瘤的目的。有报道，红毛五加多糖能降低原癌基因Bcl-2蛋白表达，增加抑癌基因Bax和肿瘤坏死因子β1的蛋白表达，从而诱导细胞凋亡[8]。

1.5抑制肿瘤血管生成肿瘤血管的生成是肿瘤增殖和转移扩散的重要条件。郭晓丹和许建华[9]报道，姜黄素通过抑制血管内皮细胞增殖和血管生成促进因子表达等方式，达到抑制肿瘤血管生成的目的。

1.6调节细胞骨架的相关蛋白细胞骨架由微管、微丝、中间丝和微梁网组成，在维持细胞形态、承受外力及保持细胞内部结构的有序性方面起重要作用，还参与了许多重要的生命活动。Pan等[10]从功能蛋白质组学的角度分析发现，丹参酮ⅡA可调节细胞凋亡、纺锤体聚集及p53活化过程中的蛋白质(包括波形蛋白、Maspin蛋白、α和β微管蛋白)，通过干扰微管的装配，可明显抑制宫颈癌细胞的增殖。

2调节机体免疫

肿瘤的发生、发展与机体免疫系统变化密切相关。在肿瘤患者中，普遍存在着免疫抑制现象，主要是免疫系统不能有效识别和杀伤肿瘤细胞[11]。天然药物抗肿瘤的作用主要是通过作用于机体免疫系统的各个方面，提高机体先天免疫，调整免疫应答，改变免疫细胞的比例，从而提高机体识别和杀伤肿瘤的能力。

2.1对先天免疫的影响先天免疫是机体与生俱来的免疫能力，是机体对抗肿瘤的第一道防线，参与的效应细胞有巨噬细胞、自然杀伤 (natural killer,NK) 细胞以及树突状细胞(dendritic cells,DC)等。

2.1.1对巨噬细胞影响巨噬细胞在机体抗肿瘤免疫中发挥重要作用，一方面是作为呈递抗原的抗原提呈细胞，另一方面也是参与杀伤肿瘤的效应细胞[12]。蔡寅等[13]研究发现，苦瓜多糖具有明显的免疫增强活性，通过增强巨噬细胞的活化来增强机体的免疫功能，从而抑制肿瘤细胞的生长。

2.1.2对NK细胞的影响NK细胞作为先天免疫系统的一类淋巴细胞，不仅能杀伤肿瘤和受感染的细胞，同时还能释放细胞因子参与适应性免疫的形成[14]。汲晨锋[15]应用51Cr释放试验研究了芦笋对人外周血NK细胞活性的影响，结果表明，芦笋汁在适当浓度范围内对NK细胞活性有明显的促进作用；当与白细胞介素(interleukin,IL)2联合应用时，可显著提高IL-2在体外对NK细胞活性的增强作用。

2.1.3对DC的影响DC是一类功能最强的抗原提呈细胞，被认为是机体免疫应答的始动者，参与T淋巴细胞的激活，在特异性细胞免疫反应中发挥非常重要的作用。有报道，许多中药及其所含的有效成分可以影响机体的免疫功能，上调或下调DC的成熟分化水平及其抗原提呈功能[16]。

2.2对适应性免疫的影响适应性免疫指体内抗原特异性T/B淋巴细胞接受抗原刺激后，自身活化、增殖、分化为效应细胞，产生一系列生物学效应的过程，是机体抗肿瘤的主要途径。

2.2.1调节细胞免疫T细胞在抗肿瘤免疫中起重要作用。成熟的T细胞主要分为辅助性T细胞(T helper cell,Th细胞)和杀伤性T细胞(killer T cell,Tc细胞)两种，Th细胞主要行使促进细胞免疫应答和趋化B细胞、嗜酸/嗜碱粒细胞的作用，是CD4+T细胞；Tc细胞又称为细胞毒性T细胞，直接行使杀伤靶细胞的作用，是CD8+T细胞。临床上常检测CD4/CD8细胞的比例，并以此作为判断机体免疫功能状态的一项指标。

2.2.1.1调节CD4+/CD8+T细胞平衡正常人体不同T细胞亚群之间的动态平衡是维持机体免疫环境稳定的一个重要环节，CD4/CD8比值保持平衡表明细胞免疫功能良好，而T细胞亚群平衡紊乱的患者免疫功能下降。Zhu等[17]在芥菜籽对实验性大肠癌的预防作用研究中，通过检测大鼠脾脏中CD8+、CD4+T淋巴细胞亚群的变化发现，芥菜籽干预组CD8+T细胞较大肠癌模型组明显升高，说明芥菜籽通过调节CD4+/CD8+T细胞平衡，促进CD8+T细胞的形成，从而预防大肠癌的形成。

2.2.1.2纠正Th细胞的迁移人类Th细胞存在Th1、Th2两个不同的功能亚群，Th1细胞主要介导细胞免疫和移植物排斥反应等，Th2细胞介导体液免疫和过敏反应，两者在发挥自身免疫效应的同时又相互抑制。正常状态下，人体的Th1/Th2两类细胞处于平衡状态。近年来研究发现，肿瘤患者处于Th2细胞优势的分化状态，其产生的细胞因子(如IL-4、IL-5、 IL-13等)对Th1细胞增殖分化和细胞毒性T细胞的功能具有抑制作用，从而导致机体抗肿瘤免疫功能减弱，使肿瘤细胞逃逸免疫监视和免疫攻击，此可能是恶性肿瘤发生、发展的免疫机制之一[18]。天然药物芥菜籽能逆转二甲基肼诱导的大肠癌大鼠静脉血中Th1细胞因子的下降，抑制Th2细胞因子的增加，从而纠正患癌大鼠体内Th1向Th2的免疫偏移，增强机体抗肿瘤的细胞免疫功能[19]。

2.2.1.3控制调节性T细胞(regulatory T cell,Treg)数量Treg细胞对于细胞毒性T细胞的形成和NK细胞的天然免疫过程具有抑制作用。在肿瘤患者中，Treg细胞显著增多，这些细胞通过细胞接触机制和分泌大量抑制性的细胞因子，抑制其他免疫细胞的增殖。朱明古等[19]通过实验发现，芥菜籽干预的大肠癌大鼠体内的CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞数量明显低于对照组，说明芥菜籽预防实验性大肠癌的可能机制之一为调节Treg细胞的数量，从而调节机体免疫。

2.2.2调节体液免疫在肿瘤的免疫应答中，细胞免疫发挥主导作用，体液免疫协同细胞免疫发挥抗肿瘤作用。天然药物通过诱导B淋巴细胞增殖，提高抗原提呈能力，同时促进B淋巴细胞转化为浆细胞，提高抗体生成水平。抗瘤抗体与肿瘤细胞上抗原结合，激活补体杀伤肿瘤细胞，对防止肿瘤生长转移起一定作用。研究表明，牛膝多糖具有显著的增强机体免疫功能的作用，它能升高血清溶血素和脾脏内浆细胞数量，提高血清免疫球蛋白G水平[20]。

2.3抗氧化作用肿瘤的发生可能与细胞内氧化还原失衡有关。自由基是机体内一类具有强氧化性的物质，缺少电子，在机体中会抢夺相邻组织的电子，若夺去蛋白质的电子，会导致蛋白质支链发生烷基化，形成畸变的分子；该畸变分子由于本身缺少电子，又要夺取相邻分子电子，使邻近分子受到损伤；自由基不仅造成细胞损伤，同时也诱发了机体肿瘤的产生[21]。自由基能引起细胞膜脂质过氧化，改变相应蛋白质、酶的活性，造成线粒体损伤，攻击DNA，诱导基因突变[22]。Yuan等[23]研究发现，在氧化偶氮甲烷诱导的小鼠大肠癌实验中，芥菜籽能提高体内抗氧化酶的活性，降低脂质过氧化水平，从而减轻自由基对机体的损伤，预防细胞基因突变和癌变。

3小结

天然药物通过多种途径，从针对肿瘤自身和提高机体免疫能力两大方面对肿瘤进行预防和治疗，具有效率高、不良反应小、不易产生耐药性等优点，有广阔的发展前景。然而因为研究不够深入，关于天然药物抗肿瘤作用机制的研究还有待进一步深入探索。天然药物的开发和研究应与现代分子生物学技术及理论相结合，进一步探明其作用机制和靶点，为更多的肿瘤患者带来福音。

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Research Progress in Anti-tumor Mechanism of Natural Medicine

LIUWei-lu1,XURuo-ting1,ZHAOMing2.(1.TheFirstClinicalMedicalCollegeofSouthernMedicalUniversity,Guangzhou510515,China; 2.DepartmentofPathophysiology,SouthernMedicalUniversity,Guangzhou510515,China)

Abstract:Tumor,a global public health problem,seriously harms the health of human being.Study on the anti-tumor effect has been a hot spot in recent years.The anti-tumor medicines from natural plants have received increasing attention due to their characteristics of high efficiency and low toxicity.Meanwhile,there are more and more discussion about the anti-tumor mechanism of natural medicine.The studies found that natural medicine plays an important role in inhibiting and killing the tumor cells,inducing apoptosis,regulating effect of related proteins and enzymes,regulating immune system and activating anti-oxidation.Here is to make a brief review of the anti-tumor mechanism of natural medicine from tumor control and immune regulation.

Key words:Anti-tumor; Natural medicine; Immune regulation

收稿日期：2014-10-10修回日期：2014-12-17编辑：郑雪

基金项目：国家自然科学基金(81272095；81428023)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.10.018

中图分类号：R730.3文献标码：A

文章编号：1006-2084(2015)10-1778-03