从GAMP的理念谈制药行业自动化工程建设与验证的有关问题

汤继亮

（上海医药工业研究院，上海 200040）

制药行业是一个特别讲究质量、规范和验证的行业，但是，实际上我们也可以发现，我国制药行业现有的或正在进行的一些自动化工程项目本身普遍存着种种的质量问题，同时对自动化、信息化工程的所谓计算机化系统验证的问题普遍存在种种的困惑和误区，其中包括往往只重视所谓形式化的验证，忽视制药工程建设真正的质量和水平，其关键就是缺乏对所谓GAMP和计算机化系统验证本质上的理解和认识，缺乏对制药行业计算机化系统工程建设与验证关系的认识，这些实际问题不但会严重地影响制药自动化工程建设和验证的质量，也会影响以后药品的生产质量，影响企业对自动化和信息化建设的积极性，更会严重影响国家“两化深度融合”战略决策的落实。

1 GAMP的基本思想与概念

为了确保药品从研发、临床、配送、经营直到使用等整个生命周期各个方面的质量，国内外的药监机构或有关医药组织从合规性要求出发，制订了包括GLP、GAP（对中药材）、GCP、GMP、GDP、GSP和GUP等在内的一整套严格的质量管理规范（通称为GxP），这些规范的本质与目的是要求能对药品的整个生命周期各个方面的质量因素进行严格的、可追溯的严密监控。

这些规范对于制药行业自动化和信息化方面虽然没有提出比较直接和完整的专业性要求，但对与药品质量密切相关的计算机化系统（包括自动化、信息化系统、设备和工程），从确保满足GxP规范要求出发，大多以附录的形式提出了有关“计算机化系统验证（CSV）”的要求。然而目前对于所谓的计算机化系统验证的思想与概念阐述得比较系统和完整的还应该是国际药物工程协会（ISPE）提出所谓GAMP指南。

因此，制药行业的自动化、信息化人员常常喜欢讲“按照GAMP的要求”等等这类的说法，但其实许多人对于GAMP的本质究竟是什么并不是十分清楚，其实，GAMP提出的有关理念不仅仅是目前国际制药行业进行计算机化系统验证的重要依据，而且实际上也是医药自动化工程建设的重要指南。

1.1 关于 GAMP[1，2]

1.1.1 GAMP的性质

GAMP是国际药物工程协会（ISPE）从确保计算机化系统既能满足预定用途又能符合GxP法规要求出发，组织专家编写的一套有关计算机化系统验证的指南文件。GAMP 是“Good Automation Manufactory Practice”（良好自动化生产实践指南）的英文缩写。从1994年2月提出草案开始到2008年2月先后提出了5个版本。其中：2001年12月修订出版了第四版，简称GAMP4；由于它的副题为“Guide for Validation of Automated System”，所以GAMP又常被称为《自动化系统验证指南》。然而，到2008年2月，GAMP再次进行重大更新，出版最新的第五版，该版名称改为《A Risk-Base Approach Compliant GxP Computerized Systems》（《遵从GxP计算机化系统监管的风险管理方法》），简称GAMP5。

GAMP4把目标对象从单纯的制药业扩展到了医疗保健业，其中包括生物技术和医疗器械；范围从GMP范围扩展到GCP、GLP和GDP范围内的自动化系统。 而GAMP5则把以自动化系统为重点进一步扩大到整个计算机化系统；强调基于质量风险管理和可增减生命周期的计算机化系统验证方法的灵活性和效率；强调发挥供应商在系统整个生命周期过程中的作用；强调确保计算机系统合规性、有效性和持续性。

1.1.2 GAMP的目的

GAMP5中明确指出GAMP的目的就是确保计算机化系统必须满足“2个符合”要求：即符合预定用途（功能性要求）和符合GxP法规（合规性要求），同时必须达到3个最终目标：即确保患者安全、产品（药品）质量和数据完整性。

这里值得注意的是：“预定用途”的功能性要求是所有行业都必须首先满足的要求；而“GxP”合规性要求则是制药行业的特殊性要求。同时值得注意的是：确保“患者安全”和“产品质量”是真正的最终目的，而确保“数据完整性”则是药品质量监管的主要依据，也是确保“患者安全”和“产品质量”非常重要的手段，而且这里的“数据完整性”还必须包含数据的“真实性”、“准确性”和“可追溯”的概念，这里的数据尤其包括与产品质量密切相关的关键记录、文件、数据、决策和其它有关物理属性。美国FDA关于电子记录、电子签名的联邦法规21CFR Part 11以及有关计算机化系统的GMP附录主要就是为了确保制药行业电子记录、电子数据满足“数据完整性”而制定的法规。

为了满足上述目的，对于一个自动化控制系统来说，其系统和控制策略的设计就必须确保被控对象（制药设备与过程）的关键工艺参数（CPP）和产品（药品与制药设备）的关键质量属性（CQA）符合产品质量要求。

应该指出的是：由ISPE所制订的GAMP和GMP不一样，它不属于强制性的规范和标准，而是一个理论和实践方法上的指南。因为它不属于规范，ISPE也不属于认证机构，所以在GAMP中也声明：任何宣称“已通过GAMP认证”或”“已获得GAMP批准”是不合适的。但由于GAMP5所提出的许多理论和概念还是非常科学和有道理的，所以虽然它不属于法规，但是目前国际制药行业进行计算机化系统验证方法的主要参考依据, 同时也是医药自动化、信息化建设最重要的合规性指南。所以目前大部分国内外从事计算机化系统验证的系统供应商或验证咨询公司，实际上也是根据他们自己对GAMP的理解所建立的所谓验证模板进行计算机化系统验证活动的，只不过其中有的是合理和完整的，而有的则未必完全合理和完整。

另外应该指出的是：虽然在GAMP中也提供一些方法上的参考和模板，但是面对各种类型的计算机化系统，实际上还是需要我们认真研究和了解被验证对象及其应用过程以后，才有可能形成真正合理的可操作的验证方案，而不是单靠随意套用某个公司现成的所谓“验证模板”能够解决问题的。

1.2 GAMP的二个基本概念[4]

1.2.1 计算机化系统（Computerized System）

GAMP5根据（国际药品监察合作计划组织）PCI/S 指南对“计算机化系统”的定义：在GxP监控环境下的计算机化系统不仅包括“计算机系统”本身（软件、硬件和其他固件等），而且包括受控的过程、对象和功能（设备、人员、行为、规程和文档），甚至包括系统的运行环境（与其相关的其它系统、联网、媒介、人员、设备和规程等）（见图1）。

图1 计算机化系统的范围Fig. 1 The range of computerized system

因此根据GAMP5，所谓的计算机化系统类型实际不单纯是自动化控制系统，而是包括了非常广泛的与药品质量安全密切相关的各类设备和系统，甚至包括整个医药自动化和信息化的系统工程。

而对于自动化工程而言，所谓的计算机化系统应该包括：计算机化控制系统或设备的硬件、软件（包括系统配备的软件、应用开发形成的软件）、与药品生产质量密切相关的控制策略与方案、受控的相关工艺过程、设备、人员和文件以及相关的通讯网络系统等等。

1.2.2 计算机化系统验证（Computerized System Validation）

根据GAMP要求，在制药行业，为了确保“患者安全”、“产品质量”和“数据完整”，满足应用中“功能性”与“合规性”要求，必须合理地设计、选用所有与药品质量密切相关的计算机化系统，并对各类计算机化系统进行严格地验证工作。

所谓的计算机化系统验证，就是采用科学的方法，对与药品质量安全密切相关的计算机化系统各个组成部分在全生命周期中进行持续、合理和有效的评估与文档记录，以确保和证明该系统是能符合各项GxP法规和预定用途（URS）的；产品能确保患者安全和质量要求，并确保与产品质量有关的数据完整可信。

国家食品药品监督管理总局分别于2013年和2014年两次发布了我国新版GMP规范《药品生产质量管理规范（2010年版）》的新增附录《计算机化系统》（征求意见稿），对计算机化系统及其验证的要求作了有关的规定，目的是为我国制药行业落实计算机化系统验证工作提供正式的法规依据。

●该附录《计算机化系统》第2次意见稿在第四章“验证”的第6～9条中，对计算机化系统的验证作了有关说明，其中第6条明确指出：[3]

“计算机化系统验证包括应用程序的验证和基础架构的确认，其范围与程度应当基于科学的风险评估。风险评估应当充分考虑计算机化系统的使用范围和用途。验证应当贯穿于计算机化系统生命周期的全过程。”

在这里值得注意的是所谓计算机化系统验证应该是合理和完整的验证活动，其中：

▲必须是与药品质量安全密切相关的计算机化系统

▲必须是包括计算机化系统各个组成部分与药品质量安全密切相关的功能性与合规性要求

▲必须是系统全生命周期和持续性的验证活动

在制药行业，一切与确保药品质量密切相关的计算机化系统（包括自动化仪器设备、自动化控制系统）在自动化工程中占有很重要的地位，尤其是计算机化系统的软件系统更占有特殊和关键的地位。

为了合理地（有效、经济）选择、设计和验证计算机化系统，GAMP5根据以下3个原则，对计算机化系统进行了大致和适当的分类，其分类的原则主要有三个方面：

▲采用质量风险管理与系统生命周期的科学概念与方法

▲根据系统软硬件的定制程度、故障和缺陷的风险性

▲根据验证交付物的数量和复杂程度

不同类型的计算机化系统的验证内容、深度、周期和方法不完全相同。

●GAMP5将软件分为第1、3、4和5类四类

其中，取消了GAMP4中属于第2类的固件分类，并根据其复杂性和所嵌入的软件性质，划归到其它软件类别中，不再把它单独列为一类。

类 别 GAMP4 GAMP5 1 操作系统 基础软件 (Infrastructure Software)2 固件 (取消)3 标准软件包 不可配置软件 ( Non-Con fi gured Products )4 可配置软件 可配置软件( Con fi gured Products )5 定制软件 定制软件 (Custom Application)

●GAMP5将硬件分为二类

▲第1类（标准硬件组件）

▲第2类（定加工硬件组件）

1.3 GAMP5的关键概念和方法

GAMP5 对于前一版GAMP4来说，在思想与方法方面都作了非常重大的更新和改进（基本上有12个方面），但是最为强调、而且是贯穿整个指南的是5个最关键的概念和方法（见图2）。

图2 GAMP5的5个关键概念与系统、用户和供应商间的关系Fig. 2 Five key concepts of GAMP5 and relationship between system, users and suppliers

（1）基于对产品和流程的理解的概念

●强调对确保“患者安全、产品质量和数据完整性”重要因素的识别、描述和确认； 全面理解产品特征、确定关键质量属性CQA和关键工艺参数CPP等。

●强调对产品和流程充分的理解是确定计算机化系统（或项目）建设和验证用户需求URS的基础，同时也作为进行科学的风险评估与决策的依据。

（2）基于质量管理体系的生命周期方法的概念

●强调要从“计算机化系统（或项目）概念提出开始直到系统退役”的整个生命周期考虑问题，以系统的方式来定义和实施活动，在系统的不同阶段对系统进行不断审查、改进和更新，以确保系统（或项目）全生命周期的功能与合规的有效性和持续性。

●在计算机化系统合规性活动的整个生命周期中，始终贯穿了供应商的作用和5个支持流程，这5个支持流程包括：风险管理、变更与配置管理、设计审查、可追溯性和文件管理（见图3）。

图3 计算机化系统生命周期四个阶段的合规活动Fig. 3 The compliance activities of computerized system in four stages of life cycle

（3）基于科学的质量风险管理的概念

●强调对患者安全、产品质量和数据完整性这3个最终目标可能造成影响的风险评估，尤其强调对与患者安全、产品质量和数据完整性有密切影响的关键质量属性（CQA）、关键工艺参数（CPP）的识别、监控和追溯，并至少确保风险最终能被降低到可接受的范围。

所有合规性活动的范围、内容和方法 (包括计算机化系统验证)都必须建立在这种质量风险管理方法的基础之上。

为此，GAMP5的名称都改为《遵从GxP计算机化系统监管的风险管理方法》。

（4）可增减的生命周期合规活动的概念

●强调需要根据不同的风险评估情况，采用灵活的方法，增减生命周期合规活动内容和相关文件数量，目的是既达到和维护系统对于GxP的符合性，又提高计算机化系统合规性活动（包括计算机化系统验证）的灵活性和效率。不同类型的计算机化系统验证的周期合规活动的内容与要求不完全相同。

▲生命周期活动内容可以根据以下3个因素增加或减少：

①系统对患者安全、产品质量和数据完整性三大要素影响的风险性。

②系统和过程的复杂性和新颖性。

位于长沙经济技术开发区漓湘路旁的上市公司山河智能装备股份有限公司（以下简称山河智能）厂区内，一排排SWE210型中型挖掘机整齐排列着，像待嫁的新娘一样，整装待发；生产车间内，工人们正在忙碌而有序装配着小型挖掘机。

③供应商的能力。

（5）充分利用供应商活动的概念（见图3）

●强调发挥供应商（包括工程承包商或服务商）在系统或工程整个生命周期过程中的作用，避免不必要的重复，提高计算机化系统验证效率，同时也提高了对供应商（包括工程承包商或服务商）的评估要求。

2 制药行业计算机化系统工程建设与验证的关系问题

正如前面所介绍，虽然原本GAMP4是作为自动化系统验证指南而提出，但是通过GAMP5在思想、概念和方法上一系列重大的更新与改进，使得GAMP的意义和作用已经远不局限在单纯的自动化系统验证，而是覆盖整个计算机化系统工程的整个生命周期，覆盖了整个计算机化系统工程的建设与验证过程。

2.1 GAMP的V型模型

GAMP对于计算机化系统从概念形成到系统退役的整个生命周期活动（包括验证），往往采用的是V型模型的工作模式。

●由于这种V型模型不但能非常方便、清晰地表明计算机化系统工程从建设到验证过程的内容、步骤及其相应的关系，而且能科学地指导制药行业计算机化系统工程从规划、设计、开发、构建、运行、变更直到退役整个生命周期的活动。所以这种V型模型也是确保计算机化系统工程功能与合规符合性的有效方法，适合于制药行业中所有与药品质量有关计算机化系统，只是随着系统类型、内容、要求、过程及其风险性不同，模型的内容和复杂性可能有所不同。

●GAMP5将GAMP4中的V型验证模型进行了概括和扩展：GAMP5一方面将V型验证模型概括为规范和验证2个阶段，另一方面又根据不同的计算机化系统分类、不同的风险性、复杂性和新颖性，可以包含和增减不同的验证活动内容。参见图4、5。

图4 GAMP4的基本V型验证模型与GAMP5的通用V型模型Fig. 4 The basic V-model of validation in GAMP4 and general V-model in GAMP5

图5 GAMP5中第5类定制软件的V型验证模型Fig. 5 The V-model of validation of category 5 software in GAMP5

2.2 从V型验证模型看计算机化系统工程建设与验证的关系

根据上述医药行业计算机化系统工程全生命周期的V型验证模型（参见图6），可以清楚地看到计算机化系统工程建设与验证的关系，并清楚地得出以下结论：

反映了计算机化系统工程项目从“计划规范阶段”就开始项目的概念设计与验证计划（MVP）的制订，并在对项目进行风险评估(RA)、供应商评估和确认基础上，制订和确认用户对项目总体需求（URS）；然后在“设计规范阶段”，明确具体的功能要求（FS），定义和确认工程、硬件和软件设计的内容和要求（DS/DQ、HDS /DQ 、SDS /DQ），从而进入工程及其有关的软硬件单元的正式设计和以后的系统“配置/编程/制造阶段”。

工程建设中所设计和构成的软硬件系统或设备，在出厂之前必须进行工厂测试（FAT），合格以后才能运往用户现场。前述所有过程都需要形成严密的文档，并成为计算机化系统工程全生命周期验证文件的一个组成。

由此可见，V型验证模型的左侧既反映了计算机化系统工程“验证”活动中“验证依据”的内容和产生的过程，其中包括：验证计划（MVP）、风险评估（RA）、供应商评估、用户需求（URS）、功能规范（FS）和设计规范（DS、HDS、SDS）；也反映出计算机化系统工程“建设”活动中的工程设计与建造的过程，其中包括：项目规划、概念设计、供应商评估、系统设计、设备与硬件单元的设计和加工、软件单元设计与编程直到整个系统的制造与集成。

（2）V型验证模型的右侧

反映了计算机化系统工程在安装阶段必须按照V型模型的左侧制订的设计规范（DS）和安装要求进行安装确认（IQ）；在调试和确认阶段，必须采用现场测试（SAT）、集成测试和运行调试（Commission）的手段，对照V型模型左侧制订的设计规范（DS），进行局部和功能性的运行确认（OQ）；然后在系统投运与验收时，还要对照V型模型左侧的用户对该工程总的功能、性能需求（URS），进行系统的性能测试和性能确认（PQ）；以上过程一旦发现偏差，都必须采取必要的纠正和变更（CC）措施；所有这些措施如牵涉到用户需求（URS）、功能规范（FS）和设计规范（DS）方面的变更，都必须重新进入V型模型左侧的流程，进行重新的风险评估和确认，直到整个系统工程满足各项规范和项目的总体需求（URS），也即必须符合GAMPS所要求的功能性与合规性要求和确保“患者安全、产品质量和数据完整”的最终目的；所有过程同时必须形成完整和严密的验证文档，从而最后完成整个计算机化系统工程的建设与验证工作。

图6 医药行业计算机化系统工程全生命周期的V型验证模型Fig. 6 The V-model of total life cycle validation of computerized system engineering in pharmaceutical industry

由此可见，V型验证模型的右侧既反映了计算机化系统工程“建设”活动后阶段的安装调试、运行和维护工作，也反映了计算机化系统“验证”活动中真正实际的验证过程，其中包括所谓的安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ）。

（3）计算机化系统工程建设与验证的关系

根据上述的对V型验证模型的分析，可以清楚认识到：

①从计算机化系统工程的角度来看，验证的过程实际贯穿在系统工程建设的全生命周期。其中V型验证模型左侧的“规范”阶段，实际就是在系统工程“建设” 的规划、设计、开发和制造阶段，而右侧的真正“验证”阶段实际就是系统工程“建设”的安装、调试、运行和维护阶段。

②对于计算机化系统工程，所谓的“验证”实际就是根据该系统工程在“建设”过程的不同阶段所确定的功能性与合规性要求，通过测试（FAT、SAT、集成测试、功能测试和性能测试）、调试（Commission）和确认（Quali fi cation）手段进行符合性检查，并及时发现和纠正偏差的过程。

而这些验证活动内容就包括了：规划阶段的“用户需求（URS）”和“功能规范（FS）”的确定、设计阶段的各类“设计规范”的确定（DS/DQ、HDS/HDQ、SDS/SDQ）、制造安装阶段的测试和确认（FAT、SAT、IQ）、运行调试阶段的集成测试、功能测试和确认（OQ）和系统投运阶段的性能测试和确认（PQ）等。

③由此可见，V型模型的左侧既是计算机化系统工程验证的“规范”阶段,也是系统工程的“建设”阶段；V型模型左侧就是右侧“验证”阶段的依据与基础。

④计算机化系统工程的“建设”与“验证”都是同时从“项目规划”和“概念设计”阶段开始的，它们都贯穿了V型模型的整个过程。计算机化系统的“验证”应该包括了V型模型左侧的“规范”制定和右侧的实际“验证”。因此计算机化系统的“验证”决不只是右侧单纯的所谓“IQ-OQ-PQ”。

⑤从计算机化系统验证的角度来看，系统工程的质量关键是能否从项目规划阶段，就能在科学的风险与供应商评估基础上，建立合理和完整的验证计划（MVP），确定合理和完整的项目的总体需求（URS）、明确各项正确的功能性和合规性要求（FS/FQ），并据此进行正确的系统工程的设计与确认（DS/DQ）以及高质量的制造、安装与调试（Installation、Commission），而不是单纯的形式化的验证。

⑥对于包括自动化工程在内的任何计算机化系统工程，真正的关键是“建设”过程本身的质量, “验证”并非目的，而只是确保计算机化系统工程“建设”质量的手段。

由此可见，目前制药行业普遍存在的只重视单纯的形式化的所谓“验证”，而忽视计算机化系统工程“建设”过程的质量，实际是由于没有真正理解所谓GAMP和计算机化系统验证的本质和意义，没有认清计算机化系统工程建设与验证之间的关系。

3 制药行业自动化工程建设和验证所存在的问题

我国制药行业自动化工程作为计算机化系统工程的一个重要方面，它在其实际的建设与验证过程中普遍存在不少需要改进的问题。

3.1 自动化工程建设方面的问题[5]

目前我国制药行业自动化工程建设大多数是采用这样的工程模式：先由建设方规划，提出设计需求，然后委托设计院设计，设计完成以后委托招投标公司向有关工程公司进行招标，工程公司再以投标方式取得工程实施权。

事实证明，这样工程模式的四个环节在实际实行时，普遍存在着许多严重影响工程质量的问题。对于这些问题，实际上我们也完全可以根据上述的GAMP的理念和方法，参照前面所说计算机化系统工程的V型模型去认识和改进。

3.1.1 规划环节的问题（建设方）

相当一部分企业的决策层，在他们的自动化建设和改造项目中，并没有真正搞清楚自动化的目的是什么，没有真正对本企业的工艺设备的实际需求和今后的发展方向作过认真研究，也没有对企业的整体系统和项目的内容以及资金作好合理规划与计划安排；他们往往由于对自动化的特点缺乏专业的认识和了解，尤其是目前大部分作为建设方的制药企业对设备、工艺工程还多少有一些根据GMP要求的验证概念，而对所谓的GAMP和自动化工程验证的概念认识就往往非常淡薄。

这从GAMP5概念来说，就反映在：

●在项目最初的规划阶段，就没有按照GAMP5理念，认真做好“需求分析”（其中包括：可行性分析、经济技术分析、风险评估、用户需求）工作。提不出明确、完整与合理的USR，没有与设计方共同完成好项目的概念设计。

●对待选的设备供应商、技术服务商（包括设计方、工程承包商）没有按照GAMP5理念，认真做好事前“供应商”（包括技术服务商）的调研与评估工作。“供应商”和技术服务商往往选择不当。

●对设计方或工程承包商所提出的设计、改造方案（FS和DS），没有按照GAMP5理念，进行认真合理的审核确认工作（即FQ和DQ）。

●工程正式施工前，普遍没有按照GAMP的要求，对即将付诸实施的施工图纸进行认真的审查，也即缺乏非常重要的、严格的设计确认（DQ）环节，对项目设计和实施质量缺乏监控能力。

所有这些都常常成为一个自动化工程发生事后的各种返工、纠纷或种种不如人意的主要原因。

3.1.2 设计环节的问题（设计方）

应该讲在目前影响我国制药行业自动化工程质量因素中，实际上在很多情况下主要还在设计环节上，其中主要反映在：

●部分设计单位往往没有踏踏实实地了解工艺和施工的真实细节情况，缺乏必要的责任心，他们或是因为对某些生产过程的对象特性了解不深（也就是缺乏对GAMP中说的“对产品和流程的理解”），同时又缺少与建设方对项目的合理需求（URS）、功能定义（FS）、设计方案（DS）的充分讨论和确认环节（FQ、DQ）。常常是设计不完整或是不甚合理。有些设计往往谈不上是自动化“设计”，而只能算得上是自控设备的“配置”；甚至连配置都是缺乏依据的。（有些在系统、现场仪表和软件选型上还往往疏忽制药行业的特定的要求。）

●往往出于减轻设计工作量，把应该由设计院负责完成的设计内容以“二次设计”名义全部推给施工方、 建设方或设备供应商，甚至完全依赖于他们去填补，在总体上又未承担起认真审核与整合的责任。这实际上已经常常成为影响制药行业自动化工程设计质量的重要因素。其中关键是设计人员的设计理念问题和责任心问题。

例如：设计说明是工程设计的一份反映项目功能性与合规性需求（URS）、功能定义（FS）、设计方案（DS）的重要文件，是系统工程设计、确认与验证工作的重要依据，然而部分设计单位却往往缺乏这样一份严密而完整的重要文件，甚至以所谓的施工说明充当设计说明文件。

3.1.3 招投标环节的问题（招投标方）

项目招投标的形式本来应该是一个科学、公平、公开的筛选和优化过程，这在GAMP的概念中，实际就是非常重要的“供应商的评估”过程，但在我国有些项目的招投标实际仅仅流于形式。

例如：

●投标方没有充分了解项目的工艺设备要求和条件，投标方案缺乏合理技术方案的依据。

●评标过程没有充分的时间对投标方及其投标方案进行深入了解，忽视对投标方的技术方案、控制方案和设备选型的经济技术合理性分析，而是看重投标价格、关系和形式上的“名气”。

其本质上就是缺乏按照GAMP的理念，对技术服务商、设备供应商进行认真科学与合理的评估。这样的招投标，不但丧失了项目招投标原来的意义，而且往往成为以后影响项目质量的隐患。

3.1.4 工程实施环节的问题（工程承包商）

●为竞争实施权极力压低投标价格，取得实施权后为弥补利益损失又不按质按量进行项目实施。

●为竞争实施权，大包大揽承担超出他们实际能力的工作内容，尤其是设计单位出于减轻设计工作量，以“二次设计”名义全部推给工程公司的情况下，承担一些关键的设计工作，根本无法按照GAMP的理念和要求，确保工程的设计与实施质量。

●目前我国大部分的工程承包商实际上都缺乏真正的质量保证体系和长期有效的服务能力，很难真正按照GAMP对供应商的要求，提供完整、有效的计算机化系统验证服务与文件，更不可能按照GAMP要求，承担整个工程全生命周期的质量保证与服务工作。

●高质量的工程总承包（EPC）模式应该是一个很好的发展方向，但实际上不少国内的所谓工程总承包单位，无论是人员组织结构、项目和资源管理水平和能力、专业综合协调能力以及质量控制能力方面都远没有真正达到EPC应该具有的水平，他们不少实际上还是从自身的商业利益最大化和变相分包出发的。因此，我国的EPC工程模式实际还需有个合理整合和逐步成熟的过程。

由此可见，无论将来是否采取EPC工程模式，建设方都必须提高自身对自动化项目设计和实施质量的监控能力。从项目的规划、组织和实施过程中的所有环节，及时发现、避免所有影响工程质量的因素。因此，建设方可以没有设计和实施能力，但是绝对不能没有设计审核、质量判别和工程监控能力。

3.2 自动化工程验证方面的问题

随着人们越来越认识到，要真正解决药品全生命周期质量问题，离开自动化与信息化的手段是不可能的。因而可以预见，越来越多的人的行为将被自动化和信息化的计算机系统或设备所取代。为了确保这些计算机化系统和设备能够满足GxP规范和预定功能要求，那么所谓计算机化系统工程验证的重要性和必要性也越来越无可置疑。计算机化系统的验证也将成为制药自动化工程的一个重要组成部分。

虽然，包括美国FDA在内的国外药监机构的多项法规，对计算机化系统的验证提出了明确的要求；国际药物工程协会（ISPE）组织制订的GAMP在理论和方法上，也提供了非常重要的系统指导。同时我国药监部门今年开始也将把计算机化系统及其验证概念列入新版GMP附录中。但实际上，计算机化系统验证的工作在我国尚未真正普遍、合理展开；即便有些已经进行的所谓计算机化系统验证，其实也是流于形式，缺乏完整、合理与科学性，其中主要问题和原因如下：

（1）GAMP不是规范或标准，而是理论和方法上的参考指南，虽然在GAMP中也提供一些方法上的参考和模板，但是面对各种类型的计算机化系统，实际上还是需要我们认真研究和了解被验证对象及其应用过程以后，才有可能形成真正合理的可操作的验证方案。这其中包含大量的专业知识，一般验证人员往往是难以胜任的，因此有些验证服务商其实并不真正具备这方面的能力。

（2）目前国内的许多验证活动缺乏对完整的计算机化系统概念和计算机化系统验证本质与目的的认识；缺乏对验证是一项从系统工程的概念设计开始，到系统工程退役结束的整个生命周期活动的理解；缺乏对验证周期活动V型模型左侧非常重要的URS、FS/FQ、DS/DQ的认识和经验。往往把计算机化系统及其生命周期中的部分内容当作完整的计算机化系统验证活动；把计算机化系统生命周期的验证活动变成形式化的所谓“IQ-OQ-PQ”与事后补凑文件的过程；把最初的计算机化系统验证活动作为终生合规的依据，好像“一次验证，终生有效”。

（3）目前国内的许多建设方、设计单位、工程公司和CSV服务商往往对自动化工程所服务的生产流程、业务流程、产品的质量属性（特别是关键质量属性CQA、关键工艺参数CPP）缺乏真正的理解，同时又对计算机化系统本身（特别是软件系统）缺乏真正的了解，因而往往没有能力在正确的风险评估基础上，正确和完整地提出和确定有关自动化工程设计与验证所必须的关键URS需求、功能需求以及合理的验证方案，从而使一些自动化工程的所谓计算机化系统的验证实践流于形式。

（4）目前我国大多数自动化制药设备都普遍没有充分考虑有关电子记录、电子签名以及有关计算机化系统验证的要求，大部分的设备供应商和软件服务供应商普遍缺乏对于这些设备和软件内容进行合理与完整计算机化系统验证的能力，不能为制药工程提供与这些设备有关的完善的计算机化系统验证材料，从而为整个自动化生产和控制系统的完整与合理的计算机化系统验证带来很大的困难。

（5）CSV服务的商业操作成分比较重，他们事前验证模板和方案缺乏透明度，委托方对其的验证方案合理性和能力难于评估，事后对其验证完整性和质量又缺乏评判和确认的标准和权威机构，而同时验证服务收费却往往比较高，有些CSV服务甚至把这项工作当成了他们的摇钱树，这使许多制药企业对于计算机化系统的验证要求望而却步，给我国制药行业应该广泛实行的计算机化系统验证活动的可行性和立法带来很大困难。

由此可见，计算机化系统验证问题不仅已经成为我国制药行业自动化与信息化工程的重要内容，而且也已经成为目前影响我国制药行业自动化与信息化发展的最大阻力。探索如何真正理解GAMP的理论和概念，根据不同的计算机化系统的特点和要求，分门别类建立对各类计算机化系统进行真正科学、合理和完整的验证模式或标准，已是我国制药行业自动化、信息化工作和药品质量管理工作的一个关键性课题。只有这个问题解决好了，所谓的计算机化系统验证才有可能在我国制药行业合理地普遍展开。

4 结束语

制药行业自动化工程的计算机化系统验证不是为了应付药监部门检查的形式，而是为了确保制药行业自动化系统工程全生命周期质量的手段和过程，是为了使所建立的计算机化系统始终满足预定的功能性要求、制药行业GxP的合规性要求，以达到确保“患者安全”、“产品质量”和“数据完整性”的最终目的。由此可见，GAMP实际上不仅是制药行业计算机化系统工程的验证指南，而且也是制药行业计算机化系统工程开发与建设的重要指南。

[1] ISPE, GAMP 5: A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerized Systems[S].

[2] ISPE, GAMP 4: Good Automation Manufactory Practice[S].

[3] 国家食品药品监督管理总局.药品生产质量管理规范（2010年修订）附录《计算机化系统》（第二次征求意见稿）[S].

[4] 汤继亮.GAMP5的基本概念和内容简介[J]. 医药工程设计.2012(4).

[5] 汤继亮.我国医药工业自动化和信息化的现状和存在的问题[J].中国医药工业杂志. 2006 (4).