不同剂量阿托伐他汀治疗冠心病临床研究

张 文，肖 勇，徐炯强，贾兴泽，林 荣

(冀中能源邢台矿业集团责任有限公司总医院，河北 邢台 054000)

不同剂量阿托伐他汀治疗冠心病临床研究

张 文，肖 勇，徐炯强，贾兴泽，林 荣

(冀中能源邢台矿业集团责任有限公司总医院，河北 邢台 054000)

目的 观察不同剂量阿托伐他汀应用于冠心病治疗的临床疗效和不良反应。方法 将120例冠心病患者随机分为阿托伐他汀低、中、高剂量组，每组40例，使用对应剂量阿托伐他汀进行治疗，对患者的血脂水平、用药依从性、药物不良反应和冠状动脉情况等进行随访观察。结果 治疗前3组心绞痛发病次数比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后2组心绞痛发病次数均显著减少(P均<0.05)，且中、高剂量组心绞痛发病次数显著少于低剂量组(P均<0.05)。用药12周后，高剂量组的TC和LDL-C水平较低剂量组显著降低(P<0.05)；24周后高、中剂量组的TC和LDL-C水平较低剂量组均显著降低(P均<0.05)，而TG值略低于低剂量组，HDL-C略高于低剂量组，但差异无统计学意义(P>0.05)。3组不良反应均较轻，且差异无统计学意义。结论 治疗冠心病的阿托伐他汀用量为20 mg/d，具有较好降脂疗效，同时安全性高，费用适中，可作为常规剂量在临床推广。

冠心病；阿托伐他汀；血脂水平；不良反应

冠心病是由冠状动脉管壁出现硬化所导致的心脏疾病，病因主要是体内脂质出现代谢异常，动脉的光滑内膜上沉积多余脂质，造成管壁硬化，管腔狭窄，心肌供血不足[1]。因此血脂的异常代谢是冠心病的一个主要诱因，其中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的升高最为重要。循证医学研究表明，他汀类药物的积极使用可以使LDL-C水平得以降低，使冠心病的致残致死率显著减少[2]。国内对于阿托伐他汀临床用量的研究仍较少，没有对使用剂量进行统一规定[3]。鉴于此，本次研究通过不同剂量的阿托伐他汀对冠心病患者进行治疗，并对其临床疗效和安全性进行观察，现报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选取2013年1月—2014年1月于我院接受治疗的120例冠心病患者，随机分为阿托伐他汀低、中、高剂量组，每组40例。低剂量组男22例，女18例；年龄40～75(55.3±2.6)岁；体质量51～91(65.2±7.7)kg；稳定型心绞痛12例，不稳定型心绞痛16例，心肌梗死12例。中剂量组男24例，女16例；年龄41～77(56.2±2.9)岁；体质量49～92(63.7±5.2)kg；稳定型心绞痛10例，不稳定型的心绞痛21例，心肌梗死9例。高剂量组男26例，女14例；年龄38～74(52.5±3.3)岁；体质量50～93(61.9±4.8)kg；稳定型心绞痛14例，不稳定型的心绞痛16例，心肌梗死10例。3组冠心病亚型、体质量、性别和年龄比较差异无统计学意义(P均>0.05)。

1.2 纳入标准 ①符合WHO关于冠心病的诊断标准[4]。②血脂LDL-C≥2.6 mmol/L，TC≥4.68 mmol/L。③18周岁以上。④知情并签署同意书。

1.3 排除标准 ①患有继发性高血脂症。②近期患有急性肝炎、肝肾功能受损、糖尿病。③恶性肿瘤、低蛋白血症。④合用胺碘酮、维拉帕米、环孢霉素和抗凝药等。⑤6个月之内出现过脑卒中或心肌梗死。⑥对他汀类的药物过敏。

1.4 方法 3组分别给予10 mg/d(低剂量组)、20 mg/d(中剂量组)、40 mg/d(高剂量组)的阿托伐他汀(辉瑞制药有限公司，国药准字H20051408)进行治疗。所有患者同时接受常规治疗，包括使用抗凝药物、β受体抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂等。对每位患者制定随访的档案，并由专人随诊；对其肌酐激酶(CK)水平、肝肾功能、血脂水平进行测定，记录其用药依从性、冠脉事件发生情况和药物不良反应，随访时间为6个月。血液标本在患者服药之后第1，4，12，24周末进行，先空腹12 h，然后在8：00—9：00对外周血液进行抽取和检验。

1.5 观察指标 ①患者病史以及身体一般情况。②TC、TG、HDL-C、LDL-C的改善状况。③冠脉事件的发生情况。④药物的毒副反应情况。

1.6 统计学方法 研究数据的统计分析采用SPSS 17.0统计分析软件，计数资料之间采用卡方检验进行比较分析，使用t检验比较分析计量资料之间的差异，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1冠脉事件的发生情况 患者均有良好的用药依从性，至用药后24周，低剂量组2例患者失访，包括1例不能依从，1例肝损伤导致停药，失访率为5%；中剂量组3例患者失访，包括1例不能依从，2例肝损伤导致停药，失访率为8%；高剂量组4例患者失访，包括2例不能依从，2例肝损伤导致停药，失访率为10%。治疗前3组心绞痛发病次数比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗前后各组心绞痛发病次数显著减少(P<0.05)，且中、高剂量组显著低于低剂量组(P<0.05)，见表1。低剂量组、中剂量组和高剂量组的心源性猝死例数分别为1，0，1例，致死性的心肌梗死例数分别为1，1，0例，非致死性的心肌梗死例数分别为2，2，1例，3组比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。

2.2 血脂水平 3组TC、TG、LDL-C总体呈现下降趋势，

表1 3组治疗前后心绞痛发病次数比较次)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与低剂量组比较，P<0.05。HDL-C为上升趋势。用药12周后，高剂量组的TC和LDL-C水平均较低剂量组显著降低(P均<0.05)；24周后，高、中剂量组的TC和LDL-C水平均较低剂量组显著降低(P均<0.05)，而高、中剂量组TG值略低于低剂量组，HDL-C略高于低剂量组，但差异均无统计学意义(P>0.05)。高、中剂量组在第4，12，24周后的TC和TG水平以及第12，24周后的LDL-C水平显著低于治疗前(P<0.05)，第12，24周HDL水平显著高于治疗前(P<0.05)。低剂量组治疗后第12，24周的TC、TG和LDL-C均显著低于治疗前(P<0.05)，而治疗前后HDL值比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 3组血脂水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与低剂量组比较，P<0.05。

2.3 3组不良反应情况 用药后第1，4，12周，小剂量组丙氨酸转氨酶(ALT)水平显著低于高、中剂量组(P均<0.05)，24周后差异无统计学意义(P均>0.05)。ALT高于正常值3倍者，高剂量组3例(8%)，中剂量组2例(5%)，低剂量组2例(5%)，均停药。3组各有2例患者出现肾功能的异常，但无需停药。3组CK和肌酐变化差异无统计学意义，精神情况和胃肠道反应差异也无统计学意义。3组不良反应情况见表3。

3 讨 论

冠心病是一种慢性疾病，具有多种危险因素，而其中最主要的就是血脂异常[5]。研究表明，降低LDL-C是一项最有效的冠心病治疗措施[6]，而目前降低LDL-C最有效的药物为他汀类药物，能使HDL-C升高，显著降低冠脉事件出现概率。

表3 3组不良反应情况比较 例(%)

阿托伐他汀属于他汀类药物，主要经由对HMG-CoA还原酶的抑制以及对肝细胞内LDL受体的上调，使血液LDL清除率提高，从而使LDL-C和胆固醇降低，也可以一定程度降低TG，略微升高HDL-C。然而目前很多研究反应冠心病患者血脂的达标率不高[7]，其原因可能为担心使用他汀类药物剂量过大会导致不良反应，而用药剂量趋于保守。国内研究表明，他汀类药物在国内的使用量偏小，阿托伐他汀使用量为10 mg/d和20 mg/d时，血脂的达标率为10.7%和58.7%[8]。有研究表明，相较于国内常规的10 mg/d用量，使用40 mg/d能够使患者的血脂达标率显著提高[9]。

本研究结果显示，高、中剂量组患者在用药24周后，其TC、TG和LDL-C水平相较于低剂量组有显著降低，而HDL水平升高，表明高、中剂量疗效优于低剂量。除了调节血脂，他汀类药物也对动脉的粥样硬化有一定疗效，可以使斑块稳定，内皮功能改善，脂蛋白的氧化被抑制等，有效减少冠脉事件的出现概率[10]。

本研究给予不同剂量的阿托伐他汀之后，患者的不良反应包括胃肠道反应、肝酶升高、局部的肌肉疼痛和肌酶升高。其原因在于，他汀类药物的主要代谢途径是肝脏细胞的CYP 450 3A4，可能造成剂量的依赖，转氨酶无症状升高，可能导致肝脏毒性，发生率为1%[11]。若转氨酶低于正常值的2倍，通常不会对治疗产生影响；若患者转氨酶有明显升高需要停药，肝功能在停药后能够恢复正常水平。如果患者使用该药存在强适应证，服用剂量应适当减少或同时服用保肝药物。已有研究表明，使用他汀类药物之后肝酶有短暂升高，原因是对细胞膜的通透性造成了影响而导致转氨酶的血浓度比正常值高，在1个月的治疗后可以逐渐恢复至正常水平[12]。至今为止他汀类药物导致的肝功能衰竭非常罕见。在使用他汀类药物进行治疗时如果出现局部、弥漫性肌痛，肌肉无力或触痛，特别是伴有全身性发热、不适或者磷酸肌激酸酶(CK)的显著升高，应当考虑可能为肌病。如果肌肉组织受损，血肌酸、肌红蛋白被大量释放，CK显著升高并>5倍的正常上限值时应当停药。及时停药情况下，尚且可以逆转肌病。CK>10倍的正常上限值，同时肌酐出现升高，则提示出现横纹肌的溶解症[13]。

本研究中，当阿托伐他汀用量为40 mg/d和20 mg/d时，只有轻微不良反应，相较于10 mg/d有同样的安全度；在服药后12周内出现转氨酶的异常，高峰期1～4周，AST升高至1～3倍，都是一过性，不需要停药，1周观察后即恢复正常。表明服药早期肝功能受影响程度与服药剂量相关，但是在用药24周后即差异无统计学意义。

综上，笔者推荐治疗冠心病的常规阿托伐他汀用量为20 mg/d，其具有较好降脂疗效，同时安全性高，费用适中，有一定的临床推广价值。

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10.3969/j.issn.1008-8849.2015.11.014

R541.4

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1008-8849(2015)11-1182-03

2014-06-05