利拉鲁肽对2型糖尿病患者血清炎症因子的影响

刘 璠，郭玉卿，周慧敏，杨爱格

(河北医科大学第一医院，河北 石家庄 050031)

利拉鲁肽对2型糖尿病患者血清炎症因子的影响

刘 璠，郭玉卿，周慧敏，杨爱格

(河北医科大学第一医院，河北 石家庄 050031)

目的 观察利拉鲁肽对2型糖尿病患者血清白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、高敏C反应蛋白(hs-CRP)的影响。方法 选择住院的2型糖尿病患者40例为糖尿病组，同时期健康体检者40例作为对照组。糖尿病组给予利拉鲁肽治疗24周。测对照组及糖尿病组治疗前、治疗第12周、第24周空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPG)、空腹胰岛素(FINS)、糖化血红蛋白(HbA1c)、hs-CRP、IL-6及TNF-α，计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。结果 治疗前，糖尿病组FBG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR、IL-6、TNF-α、hs-CRP均显著高于对照组(P<0.01)，FINS显著低于对照组(P<0.01)。治疗后，FBG、2hPG、HOMA-IR、IL-6、TNF-α、hs-CRP均显著降低(P均<0.01)，HbA1c逐步降低(P均<0.05)，FINS显著升高(P<0.01)。结论 利拉鲁肽可通过抑制2型糖尿病患者体内炎症反应，预防糖尿病及其并发症发展。

2型糖尿病；利拉鲁肽；白细胞介素-6；肿瘤坏死因子-α；高敏C反应蛋白

近年研究认为2型糖尿病是一种慢性的低度炎症性疾病，多种炎症因子参与了2型糖尿病及其并发症的发生、发展[1]。胰升血糖素样肽-1(GLP-1)类似物作为新一代的降糖药，除了有降糖作用外，还具有抗炎作用，但关于GLP-1类似物利拉鲁肽对2型糖尿病患者血清炎症因子影响的研究并不多见。本研究旨在通过观察利拉鲁肽对2型糖尿病患者血清高敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素(IL)-6及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的影响，探讨其抗炎作用及机制，为其临床应用提供理论依据。

1 临床资料

1.1一般资料 选取2011年10月—2013年1月在本院内分泌科住院的2型糖尿病患者40例作为糖尿病组，男19例，女21例；年龄(45.4±10.1)岁。入选标准：①符合1999年世界卫生组织制定的2型糖尿病诊断标准；②年龄18～60岁，且糖化血红蛋白(HbA1c)≤10%；③愿意签署知情同意书。排除1 型糖尿病者，伴有糖尿病急性或慢性并发症(包括高血压)者，伴有心、脑、肝、肾、甲状腺、垂体、肾上腺疾病及其他内分泌代谢性疾病(包括高血脂症)、新近发现肿瘤、自身免疫性疾病者，妊娠及哺乳期的女性，正在应用他汀类药物、肾素血管紧张素转换酶抑制剂、噻唑烷二酮类降糖药、抗氧化剂、阿司匹林及胰岛素剂量≥40 IU/d者，目前暂时应用胰岛素者(如围手术期的患者)，禁忌使用利拉鲁肽者。退出标准：①不能耐受利拉鲁肽不良反应者；②研究期间出现糖尿病并发症及心、脑、肝、肾、甲状腺、垂体、肾上腺等脏器疾病或肿瘤、自身免疫性疾病者；③不能坚持随诊者。实验结束时，共39例完成实验，1例因违反治疗退出。选取同时期健康体检者40例作为对照组，经口服葡萄糖耐量试验排除糖尿病，亦无高血压、高血脂症病史及糖尿病及高血压病家族史，其中男18例，女22例；年龄(44.2±9.2)岁。2组性别和年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 药物干预方法 糖尿病组在控制饮食及运动治疗的基础上停用原降糖方案，改用利拉鲁肽(诺和力，丹麦诺和诺德公司提供，规格：3 mL∶18 mg，批号S20110020)皮下注射，起始剂量0.6 mg/次，1次/d，7 d后如果患者血糖控制不理想，改为1.2 mg/次，1次/d，最大剂量为1.8 mg/次，1次/d。

1.3 检测指标 记录研究对象体质量、身高，专人测量，并计算体质量指数(BMI)。所有研究对象空腹(隔夜12 h)肘正中静脉采血，测定空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)、HbA1c、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，口服75 g无水葡萄糖后2 h再次采集静脉血，测定餐后2 h血糖(2hPG)，以稳态模型法计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)[HOMA-IR=FINS(μIU/mL)×FBG(mmol/L)/22.5]。并留取5 mL静脉血，室温下自然凝固后，离心分离血清，置于-80 ℃超低温冰箱保存，待标本收集完全后同批测IL-6、TNF-α及hs-CRP。每周测FBG及2hPG。第12周测FINS、HbA1c、IL-6、TNF-α、hs-CRP，第24周测FINS、HbA1c、TC、TG、LDL-C、IL-6、TNF-α、hs-CRP。FBG、2hPG、TC、TG、LDL-C测定均用Beckman LX20全自动生化分析仪(购自美国贝克曼库尔特公司)，血糖测定采用葡萄糖氧化酶法，TC、TG、LDL-C测定采用酶法；hs-CRP测定采用免疫比浊法；FINS测定采用放射免疫法(胰岛素放免试剂盒购自河北博海生物科技有限公司)；HbA1c测定采用免疫凝集法(DCA2000+HbA1c测定仪及HbA1c试剂盒，美国BAYER公司生产)；IL-6和TNF-α测定均采用酶联免疫吸附法(ELISA试剂盒购自河北博海生物科技有限公司)。以上检测均由专人严格按照说明书方法操作，试剂盒批内变异系数(CV)及批间CV<10%。TECAN酶标仪购自瑞士TECAN公司；快速血糖测定仪及试纸购自美国强生公司。

2 结 果

2.1治疗前2组各项指标比较 糖尿病组BMI、FBG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR、IL-6、TNF-α、hs-CRP均显著高于对照组(P均<0.01)，FINS显著低于对照组(P<0.01)；TC、TG、LDL-C差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

2.2 糖尿病组治疗前后各项指标比较 FBG和2hPG于治疗后第12周显著下降(P均<0.01)，HbA1c逐步降低(P<0.05)；FINS于治疗第12周略有下降，第24周显著升高(P<0.01)；HOMA-IR于治疗后第24周显著下降(P<0.01)；IL-6、TNF-α、hs-CRP于治疗后第12周显著下降(P均<0.01)，并持续到实验结束；BMI、TC、TG、LDL-C均无显著变化(P均>0.05)。见表2及表3。

表1 治疗前2组各项指标比较

注：①与对照组比较,P<0.01。

表2 糖尿病组治疗前后BMI及血脂比较

3 讨 论

2型糖尿病是由于胰岛素作用障碍伴胰岛素分泌缺陷所致的代谢性疾病，高血糖为其主要特征。随着疾病的发展，可出现一系列的并发症，如糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、动脉硬化等，严重影响患者寿命及生活质量。其发病机制复杂，至今尚未完全明了。目前认为炎症反应参与了2型糖尿病及其并发症的发生发展。

表3 糖尿病组治疗后各项指标的变化

注：①与治疗前比较，P<0.01；②与第12周比较，P<0.05；③与第12周比较，P<0.01。

研究显示2型糖尿病患者体内IL-6、TNF-α、hs-CRP等炎症标志物浓度显著增高[2]。朱波等[3]进一步研究显示TNF-α、IL-6、hs-CRP在糖尿病发病前即明显升高，并随糖尿病病程进展呈增高趋势。hs-CRP为非特异性的炎症标志物，是炎症急性时相蛋白中最敏感的指标；IL-6主要由白细胞合成、分泌，可促进肝脏合成hs-CRP，并可引起脂肪细胞胰岛素抵抗；TNF-α由激活的巨噬细胞释放。三者均与胰岛素抵抗显著相关，可进一步促进糖尿病的发生发展[4]。TNF-α、hs-CRP等与动脉硬化关系密切，参与了糖尿病大血管并发症的发生发展[5]。韦凌云等[6]研究发现糖尿病肾病组TNF-α、IL-6、hs-CRP均高于对照组(P均<0.05)，糖尿病患者TNF-α与24 h尿蛋白呈显著的正相关(r=0.421，P<0.05)，提示TNF-α、IL-6、hs-CRP水平与糖尿病肾病密切相关，炎症可能是糖尿病肾病的发病因素之一。陈燕铭等[7]观察了2型糖尿病合并视网膜病变患者血清炎症因子的变化，研究显示糖尿病伴非增殖期视网膜病变组和糖尿病伴增殖期视网膜病变组TNF-α、hs-CRP水平显著高于糖尿病无视网膜病变组，提示炎症因子参与了糖尿病视网膜病变的发生和发展。

GLP-1属于肠促胰素的一种，LEAD系列研究[8-10]显示其可降低2型糖尿病患者HbA1c，改善β细胞功能，降低血脂，患者耐受性良好，且体质量无明显增加[11]。动物研究进一步发现利拉鲁肽可降低IGT-OLETL大鼠的炎症指标[12]。体外研究显示GLP-1 可以明显减少胰岛炎症相关因子和凋亡基因Caspase-3的激活，改善胰岛功能[13]；还可抑制高糖诱导下肾小球系膜细胞(RGMC)中TNF-α的表达，减轻炎性反应，具有一定的肾脏保护作用[14]。Plutzky等[15]的荟萃分析显示GLP-1类似物可以改善2型糖尿病患者hs-CRP水平。

本研究显示利拉鲁肽可显著降低2型糖尿病患者FBG、2hPG、HbA1c，升高FINS，改善HOMA-IR，BMI无显著增加，与文献报道一致；但本研究中患者血脂无显著变化，考虑可能与患者入组时血脂处于正常水平有关。本研究进一步发现，2型糖尿病患者应用利拉鲁肽治疗12周时hs-CRP、TNF-α、IL-6显著降低，并持续到实验结束，24周时FINS显著升高、HOMA-IR显著下降，提示利拉鲁肽应用3个月即可有效降低2型糖尿病患者血清hs-CRP、TNF-α、IL-6的浓度，其可能通过抑制炎症反应逐步改善胰岛功能及预防糖尿病并发症的发生。

综上所述，利拉鲁肽作为新一代的降糖药，除降糖作用外，还可抑制炎症反应，预防糖尿病及其并发症的发生、发展，可在一定程度上提高患者生活质量，为2型糖尿病及其并发症的防治提供了新思路。但由于本研究观察时间较短，样本量较小，其长期作用及具体作用机制仍有待大规模、长期的临床研究进一步证实。

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Effects of liraglutide on levels of serum inflammatory factors in patients with type 2 diabetes mellitus

LIU Fan, GUO Yuqing, ZHOU Huimin,YANG Aige

(The First Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050031，Hebei, China)

Objective It is to observe the effects of liraglutide on serum interleukin-6(IL-6), tumor necrosis factor-α(TNF-α) and C-reactive protein (CRP) levels in patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM). Methods Forty patients with T2DM were selected as T2DM group and subjects-matched healthy controls as control group. The T2DM group was given an injection of liraglutide once-daily for 24 weeks. The fasting plasma glucose (FBG) and 2-hour postprandial plasma glucose (2hPG),fasting insulin(FINS), HbA1C, serum CRP, IL-6 and TNF-α levels were measured while HOMA-IR was calculated before and 12 weeks, 24 weeks after the treatment. Results The FBG and 2hPG,HbA1C, HOMA-IR, serum CRP, IL-6, TNF-α levels in T2DM patients were significantly higher while FINS levels lower than that in control group before treatment(P<0.01). After the treatment,the FBG, 2hPG, HbA1C, HOMA-IR, CRP, IL6, TNF-α levels in T2DM patients were significantly reduced while the FINS levels increased(P<0.01). Conclusion Liraglutide can inhibit the inflammatory reaction in order to delay or prevent the development of the complication in patients with type 2 diabetes mellitus.

type 2 diabetes mellitus; liraglutide; interleukin-6; tumor necrosis factor-α; C-reactive protein

刘璠，女，副主任医师，研究方向为糖调节受损、糖尿病患者的药物治疗及甲状腺节结的诊治。

杨爱格，E-mail:liufan8130@sina.com

河北省卫生厅医学科学研究重点课题计划项目(20130265)

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.11.003

R587.1

A

1008-8849(2015)11-1147-03

2014-11-15