急性脑梗死后认知障碍与血尿酸相关性的多因素分析☆

何奕涛马可夫唐冰杉蔡智立曾思琳陈思言郭毅

·论 著·

急性脑梗死后认知障碍与血尿酸相关性的多因素分析☆

何奕涛*马可夫*唐冰杉*蔡智立*曾思琳*陈思言*郭毅*

目的前瞻性研究评估血尿酸（uric acid，UA）与急性脑梗死后认知障碍的相关性。方法400例连续纳入的急性脑梗死患者根据蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）评估分为无认知障碍组及认知障碍组，依据两组患者年龄、性别、吸烟、酗酒、高血压病、糖尿病、脂代谢紊乱、教育程度、关键部位梗死、心房纤颤、血UA、血同型半胱氨酸等认知障碍的潜在危险因素进行单因素分析，将单因素分析有统计学意义的指标作为自变量，以MoCA评分为因变量进行多元线性回归分析，并依据血UA水平、性别、年龄、TOAST分型等分层进行脑梗死后认知障碍的发生风险比较。结果血UA升高是急性脑梗死后认知障碍的独立影响因素，高UA血症患者相比无高UA血症患者发生脑梗死后认知障碍的风险显著增加（P=0.007），相对危险度是1.350，95%CI（1.098，1.660），尤其对其中的男性、中青年或小动脉闭塞型脑梗死患者，其风险进一步增加，相对危险度分别为1.513，95%CI（1.092，2.096）及1.412，95%CI（1.125，1.771）及1.464，95%CI（1.128，1.900）。结论血UA水平升高是急性脑梗死后认知障碍的独立影响因素，男性患者、中青年患者或、小动脉闭塞型脑梗死患者，脑梗死后认知障碍的风险进一步增加。

脑梗死 尿酸 认知障碍 性别

急性脑梗死约占脑卒中的70%以上，且发病率呈上升趋势[1]，而认知功能损害是急性脑梗死后常见的并发症之一，发生率高[2]，对急性脑梗死患者的康复效果及生活质量造成严重影响。故探索急性脑梗死后认知障碍可早期辅助诊断的预测指标以便有效的针对性治疗尤为重要。血尿酸在临床上检测方便且具有可干预性，由于生活、饮食等原因，近年来高尿酸血症的患病率明显升高[3]。目前关于血UA对认知功能尤其是脑梗后认知障碍影响的研究较少、样本量小且仍存有争议，同时其影响可能还具有年龄、性别、TOAST分型上的差异。结合目前相关研究中存在的问题，我们拟扩大样本量，并结合认知障碍常见的危险因素通过多因素回归分析，进一步根据血尿酸水平、年龄、性别分层及TOAST分型来论证血UA与急性脑梗死后认知功能损害的相关性，以期为丰富急性脑梗死后认知障碍的临床诊疗策略提供可供参考的循证医学依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象纳入标准：①符合世界卫生组织关于缺血性脑卒中的诊断标准[4]；②年龄35～80岁；③发病时间1周内；④患者或家属签署知情同意书。排除标准：①排除此次脑梗死前已存在明显的认知障碍，或因感染代谢性疾病、神经变性疾病等引起的认知障碍的患者；②昏迷或精神障碍患者；③明显失语、视听障碍患者；④入院后2周时行汉密尔顿抑郁量表（24项版本）评分大于6分，考虑存在抑郁状态而影响认知评估的患者；⑤正在参加其他临床试验患者。

1.2 认知功能评定由专门从事医学心理测试并具有副主任医师资格的1名专职人员对入选患者于起病后第4周时行MoCA测评，教育年限在12年以内总分加1分，大于26分为无认知损害，小于等于26分考虑存在认知损害[5]。根据MoCA评分将患者分为无认知障碍组及认知障碍组。

1.3 研究相关的资料收集及评定标准所有患者的治疗参照美国缺血性脑卒中二级预防指南[6]进行。入选患者于起病2周时清晨空腹抽取肘正中静脉血半小时内送检血清UA检测，测定采用酶标法，仪器采用日立7170全自动生化仪，血清UA值男性＞417µmol/L或女性＞357µmol/L考虑存在高UA血症[7]。入选患者均于起病2周内清晨空腹抽取肘正中静脉血送检血甘油三脂、血低密度脂蛋白、血高密度脂蛋白及血浆同型半胱氨酸值，记录患者的年龄、性别及是否存在高血压病[8]及糖尿病[9]、脂代谢紊乱[10]、；明确患者的教育程度，大学本科及以上学历被认为具有高等教育程度，高等教育程度被认为是认知功能的保护性因素[11]；明确患者近1年是否存在吸烟、酗酒等一般情况，吸烟6个月以上，每天吸烟＞10支者为吸烟人群；饮酒超过6个月，摄入酒精量至少每天30 g或每周210 g者为酗酒人群[12]；起病后2周内行心电图检查明确是否存在心房纤颤；起病后2周内行头颅磁共振检查，海马、角回、扣带回、丘脑、穹窿等部位的梗死被认为是可导致认知障碍的关键部位[13]。老龄、女性、吸烟、酗酒、高血压病、糖尿病、脂代谢紊乱、血同型半胱氨酸、心房纤颤均是认知障碍的潜在影响因素[14-15]。根据头颅MR所示病灶及血管特点、心电图及临床病史资料，确定患者TOAST分型，共分为大动脉粥样硬化型（large artery ath⁃

eroscl-erosis,LAA）、小动脉闭塞型（samll artery oc⁃clusion,SAO）、心源性栓塞（cardiogenic cerebral embolism,CE）、其他原因（stroke of other demon⁃strated etiology,SOE）、不明原因（stroke of undeter⁃mined etiology,SUE）[16]。

1.4 统计学方法采用SPSS17.0软件对数据进行平行双录入，计量资料符合正态分布，以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；计数资料组间比较采用卡方检验。通过多元线性回归分析评价血UA对急性脑梗死后认知功能的影响。检验水准α=0.05。

2 结果

本研究于2013年1月至2014年12月期间在我院神经内科连续纳入急性脑梗死患者421例，因资料不全共剔除21例，最终共400例纳入统计，其中男212例，女188例。根据MoCA得分，无认知障碍组共有96例患者，认知障碍组共有304例。将单因素分析具有统计学意义的因素（见表1）纳入多元线性回归方程作为自变量，以MoCA评分为因变量，得出在校正了可能影响认知功能的相关因素后，血UA仍对急性脑梗死患者MoCA评分的具有独立影响，为负相关（见表2）。

高UA血症患者脑梗死后认知障碍发生风险显著高于非高UA血症患者（P=0.007），相对危险度为1.350，95%CI（1.098，1.660）（见表3）；男性高UA血症患者脑梗死后认知障碍发生风险显著高于非高UA血症患者（P=0.029），相对危险度为1.513，95%CI（1.092，2.096）（见表4）；女性高UA血症与非高UA血症患者脑梗死后认知障碍发生风险无显著差异（P=0.243）；老年患者（年龄＞65岁）高UA血症与非高UA血症患者脑梗死后认知障碍发生风险无显著差异（P=0.531）；中青年高UA血症患者脑梗死后认知障碍发生风险显著高于非高UA血症患者（P=0.010），相对危险度为1.412，95%CI（1.125，1.771）（见表5）。根据TOAST分型，在高UA血症患者中，LAA型共84例，SAO型53例，高UA血症合并SAO型脑梗死患者认知障碍的发生风险显著高于高UA血症合并LAA型脑梗死患者，相对危险度为1.464，95%CI（1.128，1.900），（见表6）。

3 讨论

表1 无认知障碍组与认知障碍组患者各危险因素比较的单因素分析

在本研究中，急性脑梗死后认知障碍的发生率为76%，国外研究报道为50%～75%[2]，略高于国外报道，提示了脑梗死后发生认知障碍的风险极高；急性脑梗死患者合并高尿酸血症的发生率尚未见大规模流行病学研究统计，而在本研究中报道其发生率为40%，也极高。故进行脑梗死后认知障碍与血尿酸的相关性研究，以协助脑梗死后认知障碍的早期预测及干预尤为重要。

血UA是嘌呤碱和核酸代谢的终产物，具有清除自由基保护神经元的抗氧化作用，有研究提示血UA与认知功能水平之间存在正相关关系[17]，与本研究结果不符。但上述研究的纳入对象是神经变性疾病患者，而血UA可能是其的保护性因素[18]，但

血UA是脑血管疾病的独立危险因素[19]，有可能导致脑血管病加重进而影响认知功能。Schretlen DJ等[20]及Vannorsdall TD等[21]进行的研究均指出高血UA水平可使脑缺血所导致的脑白质病变增加而导致认知功能损害，而本研究排除了神经变性疾病，主要针对急性脑梗死患者，同样提示血UA水平升高是急性脑梗死后认知障碍的独立影响因素。血UA虽有抗氧化作用，但在一定条件下又具有促氧化作用。有研究表明，高水平的血UA可导致机体微炎症状态及产生氧化应激，产生微血管病变、小动脉玻璃样变及大血管硬化，加重脑组织的缺血缺氧而增加认知功能损害的风险[22]；同时高血尿酸水平能刺激肿瘤坏死因子-α及超敏C反应蛋白等炎性介质产生，均可加重氧化应激，超过了其本身的抗氧化作用，导致认知功能损害[23]。而在本研究中，高UA血症患者脑梗死后认知障碍发生风险显著高于非高UA血症患者，该结论也同样提示了高水平的UA可使脑梗死患者认知障碍风险增加。UA是在黄嘌呤氧化酶的催化下生成，而黄嘌呤氧化酶也是氧自由基的重要来源，在产生UA时，同时产生超氧阴离子和过氧化氢等，UA生成增多，氧自由基同时生成增多[22]；同时有动物实验研究也提出，高水平的血UA可抑制一氧化氮的生成，且呈剂量依赖性，使脑血管的舒张功能受损而导致认知功能损害[24]，上述研究结果同样在机制上支持了本研究的结论。

表2 急性脑梗死患者MoCA评分影响因素的多元线性回归分析

表3 高UA血症与非高UA血症患者发生脑梗死后认知障碍比较（n）

表4 男性高UA血症与非高UA血症患者发生脑梗死后认知障碍比较（n）

表5 中青年高UA血症与非高UA血症患者发生脑梗死后认知障碍比较（n）

表6 高UA血症患者中LAA分型与SAO分型梗死发生脑梗死后认知障碍比较（n）

本研究中，男性高UA血症患者较非高尿酸血症患者发生脑梗死后认知障碍的风险增加，而女性患者中两者发生脑梗死后认知障碍风险未见差异，这有可能与女性体内雌激素水平较高有关，雌激素可对抗血UA的作用，并使其清除率加快，这

些都有可能干预影响了血UA本身尤其是高水平的血UA对血管的损害及其氧化应激作用[25]。中青年高UA血症患者较非高尿酸血症患者发生脑梗死后认知障碍的风险增加，而老年患者中未见显著差异，可能与老年患者的认知障碍有可能由更多其他危险因素联合导致有关，另外，在本研究中老年患者所占例数相对较少，不除外存在一定偏倚。高水平的血UA与LAA型及SAO型脑梗死明显相关[26]，在本研究中，高UA血症患者中合并SAO型梗死认知障碍的发生风险高于LAA型梗死，提示在高水平血UA导致梗死后认知障碍的发生机制中小血管病变相比大动脉硬化有可能更为重要。目前对于高UA血症中性别、年龄、TOAST分型差别对其导致脑梗死后认知障碍的影响仍有待更多具体的基础或临床生理研究来论证。

综上所述，血UA水平升高是急性脑梗死后认知障碍的独立影响因素，对于男性、中青年或SAO型脑梗死的高UA血症患者，脑梗死后认知障碍的风险进一步增高，而其发生机制仍有待进一步研究论证。故对于急性脑梗死患者应早期常规检测血UA，可能有助于辅助早期预测认知障碍并进行相应的干预治疗。本研究的不足之处在于尚未能将高UA血症的治疗转归与认知功能水平得长期预后结合进行量效分析，进一步探讨早期的针对性治疗是否可改善患者的远期认知功能水平，这将有待下一步完善试验设计和严密随访观察来评估。

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Correlation between cognitive disorder after acute cerebral infarction with serum uric acid by multivariateanalysis

.HE Yitao，MA Kefu，TANG Bingshan，CAI Zhili，ZENG Siling，CHEN Siyan，GUO Yi.Department of Neurolo⁃gy,Shenzhen People’s Hospital(The Second Clinical Medical College of Jinan University),Shenzhen 518020,China.Tel: 0755-83366388.

ObjectiveTo evaluate the correlation between serum uric acid with cognitive disorder after acute cere⁃bral infarction by prospective study.MethodsFour hundred consecutively enrolled patients of acute cerebral infarction were divided into no cognitive impairment group and cognitive impairment group according to the assess of Montreal Cog⁃nitive Assessment(MoCA).Univariate analysises were conducted in the potential risk factors of cognitive impairment in⁃cluding age,sex,smoking,alcohol,hypertension,diabetes,dyslipidemia,level of education,infarction in key parts,atrial fibrillation,serum uric acid,blood homocysteine between two groups.The statistically significant indicators in univariate analysises were used as independent variables and the scores of MoCA were used as the dependent variable to conduct multiple linear regression analysis.The assessment on the risk of cognitive impairment after cerebral infarction were con⁃ducted according to serum uric acid,sex,age and TOAST classification further.ResultsSerum uric acid was indepen⁃dent risk factors of cognitive disorder after acute cerebral infarction.The risk of cognitive disorder after acute cerebral in⁃farction was significantly increased in patients with high level of serum uric acid than with normal level and the relative

Cerebral infarction Uric acid Cognitive disorder Sex

R743.3

A

2014-12-14）

（责任编辑:李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2015.03.002

☆ 深圳市卫生计生系统科研项目（编号：201402002）；深圳市科技计划项目（编号：201102142）

* 深圳市人民医院（暨南大学第二临床医学院）神经内科（深圳 518020）

risk was 1.35，95%CI（1.098，1.660）.Especially for the young,male or patients with cerebral infarction in classification of small artery occlusion,the risk increased further,and the relative risk was 1.513,95%CI（1.092,2.096）1.412,95%CI（1.125,1.771）and 1.464,95%CI（1.128,1.900）respectively.ConclusionExaltation of Serum uric acid was indepen⁃dent risk factor of cognitive disorder after acute cerebral infarction.The risk of cognitive disorder after acute cerebral in⁃farction was significantly increased in patients with high level of serum uric acid than with normal level,and especially for the young,male and patients with cerebral infarction in classification of small artery occlusion,the risk increased fur⁃ther.