积极降压对脑出血血肿周围继发神经元损伤及预后的影响

张红杨杰殷信道徐青青周俊山

·论 著·

积极降压对脑出血血肿周围继发神经元损伤及预后的影响

张红*杨杰*殷信道△徐青青△周俊山*

目的比较急性期积极降压与指南推荐的标准降压对脑出血血肿周围继发神经元损伤及预后的影响。方法采用前瞻性、随机对照临床研究。将36例连续入院、发病6 h内CT证实为脑出血的患者，随机分为积极降压组和标准降压组，分别予早期积极降压（目标收缩压140 mm Hg）和按照美国心脏病协会2010年指南推荐的标准降压（目标收缩压180 mm Hg），两组患者均在降压72 h行质子磁共振波谱检查并随访90 d。比较两组72 h血肿周围区N-乙酰天门冬氨酸/肌酸（N acetyl aspartate/creatine,NAA/Cr）较对侧镜像区的下降比例及乳酸波峰值、早期神经功能缺损变化及90 d死亡/残疾率有无差异。结果共有31例患者得到可分析的谱线，积极降压组14例，标准降压组17例。72 h后积极降压组血肿侧较对侧镜像区NAA/Cr下降比例为（13.3%±4.2%），标准降压组为（11.9%±2.8%），两组下降率比较无统计学差异（P=0.308）；两组早期神经功能缺损变化无统计学差异（P＞0.05）；两组90 d死亡/残疾率无统计学差异（P＞0.05）。结论早期积极降压对脑出血血肿周围组织继发性神经元损伤及预后无明显影响。由于样本量较小，结果的稳健性尚需大样本随机对照试验进一步验证。

脑出血 血肿 血压 预后 磁共振波谱学

约46%～75%的脑出血患者出现急性期高血压反应[1]，是影响预后的重要因素。一些大样本的前瞻性试验[2-4]显示脑出血早期积极降压安全可行，患者耐受性良好，但和指南降压组相比，并没有改善临床预后。制约降压效果的原因之一为早期积极降压可能加重血肿周围继发神经元损伤，因此评估这种继发神经元损伤可评估早期积极降压的安全性及有效性。为此我们对2012年12月至2013年9月期间连续入院的36例发病6 h内的脑出血患者，采用随机数字表法，随机进行积极降压或标准降压干预研究，使用质子磁共振波谱分析（H-magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS）技术对脑出血血肿周围组织在72 h进行组织代谢定量分析，评估早期积极降压对血肿周围继发性神经元损伤及预后的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象研究对象为2012年12月至2013年9月期间在我院连续入院且符合纳入标准的脑出血患者共36例。男28例，女8例，年龄36～83 (62.5±11.6)岁。纳入标准：①年龄≥18岁；②发病6 h内；③诊断符合全国第四届脑血管病学术会议制定的标准且经头颅CT证实的自发性脑出血患者[5]；④至少2次血压满足收缩压SBp≥150 mm Hg且≤220 mm Hg，两次测量时间间隔≥2 min；⑤愿意接受MRS检查并能配合随访。⑥育龄期女性先排除怀孕。排除标准：①存在紧急降压指征（如主动脉夹层、高血压脑病）；②存在积极降血压治疗的禁忌征（如重度颈动脉狭窄或严重心衰）；③脑出血继发于脑结构性异常（如动静脉畸形、肿瘤、创伤）或为梗死后出血、溶栓后出血；④此前30 d内有缺血性卒中；⑤已知有严重痴呆或卒中前有残疾，残疾的定义标准为改良Rankin量表（modified rankin scale，mRS）≥3分；⑥患者病情严重极有可能在24 h内死亡；⑦伴有会干扰结局评估和随访的其他疾病（如晚期癌症）；⑧准备外科血肿清除术。本试验已获得南京医科大学附属南京医院伦理委员会的审核批准，每个入选患者皆被告知试验内容且签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 降压方法本研究设计为随机对照临床研究。纳入的36例患者根据随机数字表随机分入积极降压组和标准降压组。积极降压治疗组：首先予标准化的静脉降压治疗方案，适当时再改以口服（或鼻管）给药。治疗目标是开始随机化治疗后1 h内使收缩压降至目标值（≤140 mm Hg）。标准降压组：根据2010[6]年美国心脏病协会/卒中协会（AHA/ASA）指南的要求对血压进行处理，在本组中，开始降压治疗的阈值为收缩压≥180 mm Hg。两组患者的口服降压药物治疗必须在7 d内或者从出院时开始，按照卒中二级预防指南维持收缩压＜140 mm Hg的长期目标。

1.2.2 影像学方法两组患者均在降压干预治疗后72 h行头颅1H-MRS检查。1H-MRS采用飞利浦公司3.0 T成像系统，正交头线圈。所有患者均行常规磁共振和磁共振波谱检查，常规磁共振包括T1加权像、T2加权像、Flair加权像及表观弥散像，轴位扫描基线平行大脑前后联合连线水平。1H-MRS采用二维多体素化学位移波谱成像方法，点分辨法磁共振波谱序列。选取T2及Flair上血肿周边水肿较明显的区域为感兴趣区，较小的血肿可以完全包含在感兴趣区内，较大的血肿则尽量包含水肿区域，置部分血肿位于感兴趣区边框的边缘，感兴趣区包括与水肿对称对侧脑组织，尽量避开颅骨、脂肪和颅内大血管。采用PRESS序列采集波谱，TR/TE=2000/144 ms,矩阵12×12，模块厚度15×15，激励1次。根据峰值位于1.42× 10-6ppm附近，范围1.33～1.56×10-6ppm，倒置、分裂的双峰确定是否有明显的乳酸峰，并记录相应区域的N-乙酰天门冬氨酸/肌酸（N Acetyl Aspar⁃

tate/Creatine，NAA/Cr）值，根据以下公式计算相对NAA/Cr和NAA/Cr下降比例。相对NAA/Cr(rNAA/ Cr)=（血肿周围NAA/Cr）/（对侧镜像区NAA/Cr）；NAA/Cr下降比例=(1-rNAA/Cr)×100%。

1.2.3 随访在以下5个时间点由经过培训的同一名神经科医师随访患者并收集数据：第24 h、3 d、7 d、28 d和第90 d（如患者此随访时间内死亡，则在死亡时间收集数据）。主要随访内容：美国国立卫生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale,NIHSS)评分，格拉斯哥昏迷指数（glasgow coma scale,GCS）,评分，Barthel指数(Bar⁃thel index,BI)评分，改良Rankin量表(modified Rankin scale,mRS)评分。

1.2.4 数据处理与统计学方法应用飞利浦专用后处理软件EWS 2.6.3.3的Spectroview套件处理波谱数据，根据峰值位置和范围自动确定代谢物性质并计算其浓度的相对值，记录相应区域NAA/Cr值，确定是否存在乳酸峰。采用SPSS18.0进行数据分析，采用Kolmogorov-Smirnov方法行正态分布检验，发现除了GCS评分外均基本符合正态分布。计量资料以(±s)表示，采用双侧T检验；计数资料以频数表示，采用Fisher精确分析法检验。偏态分布计量资料以M(Q25,Q75)表示，采用Mann-Whitney U检验。检验水准α=0.05。

2 结果

表1 基线资料

2.1 基线资料随机前两组基线情况比较无统计学意义(P＞0.05)（表1）。随机后1 h，积极降压组平均收缩压为（153.0±13.7）mm Hg，较随机前平均下降（15.6%±7.1%），其中有6例（37.5%）血压达标（降至140 mm Hg以下）；标准降压组平均收缩压为（165.5±18.2）mm Hg，其中有较随机前平均下降（4.8%±5.2%），两组比较有统计学差异(P＜0.01)。随机后24 h，积极降压组平均收缩压为（147.4±9.8）mm Hg，较随机前平均下降（18.0%± 10.8%）；标准降压组平均收缩压为（160.1±23.9）mm Hg，较随机前平均下降（7.7%±9.4%），两组比较有统计学差异(P＜0.01)。

2.21H-MRS积极降压组16例患者有1例患者因无意识的运动伪差不能完成1H-MRS分析，1例患者因1H-MRS谱线不满意，未纳入分析，其余14例患者顺利完成1H-MRS。指南降压组20例患者有1例患者患者不能配合1H-MRS检查，头动伪影明显，有2例患者1H-MRS谱线不满意，未纳入分析，其余17例患者顺利完成1H-MRS。两组患者中各有一例出现乳酸峰(见下图)。积极降压组血肿侧NAA/Cr较对侧镜像区降低（13.3%±4.2%）(P＜0.01)，标准降压组血肿侧NAA/Cr较对侧镜像区降低（11.9%±2.8%）（P＜0.01），两组相对NAA/Cr比较

无统计学差异（P=0.308）（见表2）。

2.3 神经功能缺损两组第24 h、3 d、7 d的GCS和NIHSS评分比较均无统计学差异(P＞0.05)(见表3)，提示两组神经功能缺损程度相当。

2.4 90 d死亡联合残疾、死亡、残疾积极降压组16例患者，住院9～25 d，平均（16.7±4.7）d；死亡1例，为脑出血合并肺部感染诱发多器官功能衰竭于入院第17 d死亡；残疾3例。指南降压组20例患者，住院8～26 d，平均（13.4±5.0）d；死亡1例，因出血61 d继发脑梗死随访至第66 d死亡；残疾2例。两组90 d死亡/残疾比较无统计学差异（P＞0.05(见表4)。

3 讨论

图1 血肿周围磁共振波谱情况 A：标准降压组，NAA/Cr=1.63，箭头所指处在1.20～1.40×10-6ppm，见倒立分裂的双峰，为乳酸峰；B积极降压组，NAA/Cr=1.64，未见明显乳酸峰

表2 血肿周围及对侧镜像区NAA/Cr

表3 近期神经功能缺损

1

H-MRS是进行活体组织代谢定量分析的无创检测技术，通过测出不同化合物在强磁场作用下所产生的不同化学位移（通常用PPM表示）峰值，从而对机体内多种不同化合物进行相对定量分析。在脑组织中，1H-MRS技术可检测NAA、Cr及乳酸等代谢物的含量。NAA是目前公认的神经元标志物，其含量变化可反映神经元的功能状况，乳酸是糖酵解的主要代谢产物，其含量变化可以反映无氧酵解的情况[7]。当各种原因引起脑内神经元损伤时可见NAA浓度降低，并出现乳酸波峰。自上个世纪80年代1H-MRS被应用于临床以来，在中枢神经系统如癫痫、脑梗死、脑肿瘤等方面进行了较多的研究。由于脑出血血肿内脱氧血红蛋白和正铁血红蛋白以及含铁血黄素等顺磁性物质的存在,特别是脱氧血红蛋白，是强大的顺磁性物质，可以缩短T1和T2的弛豫时间，并且扰乱磁场的均匀性，一定程度影响了1H-MRS在脑出血方面的应用和研究。但Carhuapoma等[8]和李澄等[9]通过研究发现，虽然血肿内磁场的均匀性不足以行1H-MRS分析，但在临近血肿周围的组织（约1cm区域）波谱是可分析的。本组2例患者因运动伪差不能行1H-MRS检查，3例谱线不能满足半定量分析的要求，我们认为可能与出血时间有关，血肿内T2加权像见显著的低信号，考虑脱氧血红蛋白含量较高对局部磁场的影响明显所致。本组

86.1%(31/36)患者血肿周围组织获得可以进行分析的谱线，说明1H-MRS在血肿周围组织中的应用是可行的，与国内外研究相符。

本研究对36例连续入院的的脑出血患者进行随机对照降压干预，利用1H-MRS从组织细胞代谢水平评估脑出血患者血肿侧神经功能缺损状况及降压对血肿周围组织神经功能缺血损伤的影响，发现无论是积极降压组还是标准降压组，血肿侧NAA/Cr值较对侧明显降低（P＜0.05），一定程度上说明血肿周围存在神经元的缺失。其机制除了周围血肿的直接压迫外，周围脑组织继发性缺血、凝血酶的释放、血红蛋白毒性作用、炎性反应及细胞凋亡等也参与了脑出血后神经细胞损伤过程。一般情况下，脑血管可通过Bayliss效应收缩血管调节脑血流量，维持平均动脉压在60～160 mm Hg[10]。对于高血压性脑出血患者，由于血管壁硬化，血管舒缩功能差，导致自动调节的上下限均高于正常，即自动调节曲线右移，此类患者较能耐受高血压，不能耐受低血压，对正常人可耐受的低血压水平,有出现低灌注的危险[11]。所以脑出血患者急性期积极降压可能引起血肿周围组织继发性缺血而加重神经元损伤。本研究利用1H-MRS直接研究血肿周围神经元损伤发现两组NAA/Cr下降的比例无明显统计学差异（13.3%±4.2%,11.9%± 2.8%，P=0.308）。且两组乳酸峰也无明显差异，积极降压组及指南降压组各有一例见到乳酸峰。乳酸是无氧糖酵解的产物，是早期缺血损伤的敏感指标[12]，其含量在正常脑组织中不足以测量，而当脑血流降至20 mL/(100g·min)时，乳酸峰即出现。本研究中，两组NAA/Cr下降率未达到统计学差异且乳酸峰的出现也无明显差异，初步提示脑出血患者早期积极降压不加重血肿周围继发性神经元损伤。随机1 h后，积极降压组仅有6例（37.5%）血压达标（降至140 mm Hg以下），大部分患者血压在150 mm Hg左右（平均收缩压153.0±13.7 mm Hg），提示本研究的降压效果较为缓和，可能与降压药物的选择有限有关。此外，两组患者无论近期神经功能转归(表3)还是远期预后（表4）均无显著统计学差异（P＞0.05），提示早期积极降压患者是可耐受的。由于本研究样本量较小、95%的置信区间较宽，没有分析出血部位、出血量、GCS评分等混杂因素的影响，可能使结果偏向中性。

Butcher KS等[12]纳入了75例发病24 h内的ICH患者，随机分为两组，一组目标血压为150 mm Hg（n=39例），另一组目标血压为180 mm Hg（n=36例），随机2 h后使用CT灌注成像技术评估两组患者脑血流量特别是血肿周围的脑血流量，发现所有的患者血肿周围脑血流量均小于对侧相应的区域脑血流量，而指南降压组和强化降压组的血肿周围组织的脑血流量却没有统计学差异（P=0.19），结果表明ICH患者血肿周围组织确实存在脑血流量下降，但和降压的幅度没有明显的关系，即将目标血压降至150 mm Hg不降低血肿周围组织的脑血流量。与Butcher KS等研究采用灌注成像评估血肿周围脑血流量不同，本研究采用MRS技术直接评估血肿周围神经功能损伤，在组织细胞水平上提供了早期积极降压并不增加血肿周围继发性神经元损伤的相关证据。若能将弥散-灌注成像与1H-MRS联合将能较好的反应血肿周围组织的血流及代谢情况，可为积极降压的安全性、有效性进一步提供证据。

本研究从血肿周围继发性神经元损伤、近期神经功能缺损和远期预后几个方面评估脑出血早期积极降压的安全性及有效性，结果提示，早期积极降压不加重血肿周围继发性神经元损伤，也不改善近期及远期预后。由于没有横断面研究的前期结果提供脑出血血肿周围继发神经元损伤的程度的数据，本研究没有进行样本量的计算，所纳入患者为本中心研究时间段内符合纳入标准、不符合排除标准且签署知情同意的所有患者，由于样本量较小，没有进行亚组分析，结论应慎重对待，尚需进一步大样本随机对照试验提供证据。本研究为国内首个利用1H-MRS研究积极降压血肿周围继发神经元损伤的随机对照试验，也许可为以后的研究提供思路及依据。

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Effect of intensive blood pressure reduction on peri-hematomal secondary neuronal injury and prognosis in patients with intracerebral hemorrhage

.ZHANG Hong,YANG Jie,YIN Xindao，XU Qingqing，ZHOU Junshan.Nanjing Hospital Affiliated to Nanjing Medical University（Nanjing First Hospital）,Nanjing 210006，China.Tel: 025-87726214.

ObjectiveTo study the influence of early intensive blood pressure(BP)lowering treatment on peri-he⁃matomal secondary neuronal injury and prognosis after acute intracerebral hemorrhage.MethodsA randomised con⁃trolled trial consisting of 36 consecutive patients within 6 h of intracerebral hemorrhage onset were randomly assigned to intensive BP lowering group and guideline BP lowering group.All patients underwent MR spectroscopy at 72 h and were followed up 90 days.N Acetyl Aspartate/Creatine(NAA/Cr)and lactic acid wave around peri-hematomal at 72 h,neuro⁃logic function at early stage,and death and/or disability at 90d were compared between these two group.ResultsSpec⁃trum lines were obtained from thirty-one patients:14 from intensive BP lowing group and 17 from guideline BP lowering group.There was no significant difference in the percentage declines of NAA/Cr at 72 h between the two groups(13.3%± 4.2%vs.11.9%±2.8%,P=0.308).There was no statistical differences either in neurologic function at 7 d or in death and/or disability at 90 d(P＞0.05).ConclusionsEarly intensive BP-lowering treatment had no role on peri-hematomal

Intracerebral hemorrhage Blood pressure Prognosis Magnetic resonance spectroscopy

R743.34

A

2014-05-21）

（责任编辑:李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2015.03.001

☆ 南京市科技发展计划项目（编号：201001097）

* 南京医科大学附属南京医院神经内科（南京 210006）

△ 南京医科大学附属南京医院放射科

secondary neuronal injury and prognosis after acute intracerebral hemorrhage.Further high-quality and large-scale ran⁃domised controlled trial are necessary to verify this result.