1例对美沙拉秦过敏的溃疡性结肠炎患者的用药分

祁献芳+柴东燕+樊鹏利+赵红卫+秦玉花

[摘要] 目的 探讨美沙拉秦缓释颗粒过敏患者的治疗方案及脱敏治疗，为优化溃疡性结肠炎的治疗提供参考。 方法 分析讨论1例美沙拉秦过敏的溃疡性结肠炎患者的药物治疗情况，采取激素逐渐减量，美沙拉秦逐渐加量至维持剂量的脱敏治疗方法，密切观察患者病情变化，积极随访。 结果 患者临床症状明显改善，通过1年随访，患者未出现变态反应，病情未复发。 结论 对于5-氨基水杨酸过敏的溃疡性结肠炎患者，可以通过脱敏治疗，最终口服5-氨基水杨酸制剂长期维持治疗。

[关键词] 美沙拉秦；变态反应；溃疡性结肠炎；用药分析；脱敏治疗

[中图分类号] R574.1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）12（c）-0097-04

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种病因尚不十分明确的直肠和结肠慢性非特异性炎症性疾病。目前，对于该病的治疗无特效药物，氨基水杨酸类制剂用于UC的治疗已有50余年的历史，已成为UC诱导与维持缓解治疗的一线药物[1-2]。国外研究表明，2%～7%的患者对于氨基水杨酸类制剂不耐受，部分患者能通过脱敏治疗而最终达到维持剂量[3]。最近日本学者的临床研究表明，对于22例美沙拉秦不耐受的患者脱敏治疗成功率达84.6%[4]。国内对于氨基水杨酸类制剂不耐受的患者鲜有报道，更没有针对氨基水杨酸类制剂出现变态反应而进行脱敏治疗的报道，笔者作为消化内科的临床药师，积极参与临床用药方案的制订及院外随访，现将1例对美沙拉秦过敏的UC患者用药过程报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例资料

患者女性，24岁，2013年6月11日因“腹泻3个月，加重伴黏液脓血便20余天”入院。3个月前无明显诱因出现腹泻，大便4～5次，黄色稀便，当地县医院给予诺氟沙星、甲硝唑片、蒙脱石散、颠茄片等药对症治疗，病情无明显好转；20 d前患者病情加重，大便10次/d，伴少量黏液、脓血，无发热，无腹部包块，不伴腹胀，当地县人民医院肠镜示：UC。给予柳氮磺吡啶片（SASP）（1.0 g，4次/d）、诺氟沙星、洛哌丁胺对症治疗，病情稍好转，10 d前去某三甲医院就诊，给予美沙拉秦缓释颗粒（1 g，4次/d）、奥硝唑、复方谷氨酰胺肠溶胶囊等药物对症治疗，病情好转，但服药5 d后，患者出现双下肢皮疹，红斑，发热（38.0～38.7 ℃），关节疼痛等症状，停药后好转，为求进一步诊治，于2013年6月11日本院消化内科就诊。入院查体：体温（T）36.5 ℃，脉搏（P）64/min，呼吸（R）16/min，血压（BP）118/100 mm Hg，发育正常，营养良好，神志清楚，双下肢皮疹，腹软，腹部偶感轻度隐痛，无压痛，无反跳痛及肌紧张，腹部叩诊呈鼓音，肠鸣音4次/min，其余查体无异常。实验室检查：抗链球菌“O”阴性，类风湿因子阴性，红细胞沉降率70 mm/h，大便隐血阳性。结肠镜示：UC。入院诊断：UC。

1.2 治疗过程及分析

1.2.1 病情评估

入院实验室检查：血常规中白细胞（WBC）8.75×109/L，红细胞（RBC）3.91×1012/L，血红蛋白（HGB）105 g/L，血小板（PLT）484×109/L，中性粒细胞百分比（N%）74.1%，红细胞沉降率113 mm/h（参考值0～20 mm/h），C反应蛋白（CRP）53.90 mg/L（参考值0～10 mg/L）。肝、肾、甲状腺、凝血功能正常，自身免疫抗体阴性。大便培养未培养出志贺菌和沙门菌等。患者病情稳定后，院内结肠镜：UC（左半结肠型）。

分析与讨论：根据《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见》[1]《美国胃肠病学院（ACG）成人溃疡性结肠炎处理指南》[5]《欧洲克罗恩病与结肠炎组织（ECCO）溃疡性结肠炎处理指南》[6]《世界胃肠病组织（WGO）炎症性肠病诊断和治疗实践指南》[7]（以下简称指南），UC的药物治疗原则是在对病情进行全面评估的基础上，依据不同分级（疾病的严重程度）、分期（活动期和缓解期）及病变范围不同制订治疗方案。结合该患者的情况分析：①患者起病慢，病情反复，发作期和缓解期交替，属于慢性复发型；②根据指南中Ttuelove和Witts疾病严重程度分型标准，该患者腹泻>6次/d，无脓血便，体温正常，脉搏正常，HGB>100 g/L，红细胞沉降率>30 mm/h，CRP升高，其病情严重程度为中度；③患者1个月前院外结肠镜显示：全结肠型，但图像欠清晰，待患者病情好转后需复查肠镜，明确肠道病变范围及程度；④根据指南中Mayo评分系统，根据患者排便次数、便血情况、内镜检查和医师总体评价看，该患者为中度活动。综上，临床药师初步认为该患者为UC（慢性复发型，活动期，中度，全结肠型），治疗应以控制炎症和缓解症状为主要目标。

在查体时发现，患者有明显的双下肢皮疹和红斑，初步考虑该患者为口服美沙拉秦缓释颗粒引起的严重变态反应。

1.2.2 用药方案及分析

初始药物治疗方案如下：静脉滴注左氧氟沙星+奥硝唑抗炎治疗，口服布拉氏酵母菌散剂调节肠道菌群，静脉滴注丙氨酰谷氨酰胺加强肠外营养和促进黏膜修复等对症治疗。在患者过敏症状稍微缓解后，尝试换用另外一种5-氨基水杨酸制剂奥沙拉秦，具体用药分析如下。

1.2.2.1 医师给予患者奥沙拉秦是否合理？ 患者入院第2天，过敏症状有所缓解，医师给予奥沙拉秦1 g，3次/d，服药2 d后，患者再次出现双膝关节疼痛，肿胀，发热，双下肢出现片状红斑，变态反应加重，考虑奥沙拉秦所致，立即停药，给予甘草甜素片等抗过敏对症治疗，患者过敏症状逐渐好转。用药分析：美沙拉秦的化学结构为5-氨基水杨酸，是治疗UC的有效成分，奥沙拉秦化学结构是两分子5-氨基水杨酸通过偶氮键连接，在结肠部位偶氮键在细菌作用下断裂，分解为两分子5-氨基水杨酸，两者最终起效的化学成分是相同的[8]。患者10 d前服用美沙拉秦后出现严重变态反应，患者也极可能对奥沙拉秦过敏，因此，换用奥沙拉秦缺乏足够证据。

1.2.2.2 该患者是否有使用抗生素指征？ 患者入院第1天，医师经验性给予患者左氧氟沙星+奥硝唑注射液抗炎治疗一周。分析：对于UC患者抗生素的使用存在一定争议，多数研究表明，轻、中度UC患者一般无应用抗生素指征，但越来越多研究表明，对于难治性、传统药物耐受、爆发型或者重症患者继发感染者，抗生素治疗有效，应选用广谱抗生素，并且合用硝基咪唑类对厌氧菌有效[9]。对于该患者目前状况，可以考虑应用抗生素。

1.2.2.3 丙酰胺谷氨酰胺注射液能否作为UC患者的辅助治疗药物？ 患者入院第2天开始，应用丙酰胺谷氨酰胺注射液作为辅助治疗两周。分析：丙酰胺谷氨酰胺为肠道外营养的一个组成部分，研究表明，补充谷氨酰胺可以改善活动期CD的肠道通透性和形态[10]，但不改善临床结局[11]，总体来说，作为辅助用药，活动期UC患者能从该药中获益。

1.2.2.4 布拉酵母菌对于UC患者的治疗有哪些优势？ 患者入院第1天，给予患者口服布拉酵母菌散剂，该药为微生态制剂，对于活动期UC患者，在应用传统药物治疗的同时合用微生态制剂可明显提高临床缓解率[12]。也有研究表明，对于缓解期UC患者，益生菌制剂可作为维持治疗药物，安全性、有效性显著，从而有望成为UC缓解期治疗的新选择，但是需要更多的临床试验来证实[13]。总体来说，微生态制剂在调节肠道菌群，改善患者症状方面，能使UC患者从中受益。

1.3 脱敏治疗

患者服用美沙拉秦后出现严重变态反应，住院期间再次尝试奥沙拉秦后变态反应加重，说明该患者对5-氨基水杨酸存在变态反应，根据患者目前病情，有使用糖皮质激素指征。但是UC患者病情容易复发，需要5-氨基水杨酸类药物长期维持治疗，而糖皮质激素无维持治疗作用。因此，通过使用糖皮质激素控制患者急性期病情后，是否仍可使用5-氨基水杨酸制剂维持治疗呢？通过查阅大量文献，国外从20世纪90年代开始已经有经典的Holdsworth脱敏治疗方法[14]，后来越来越多的临床研究对于5-氨基水杨酸制剂不耐受的溃疡性结肠或者需要服用该类药物的患者均有成功脱敏治疗报道，并且有非常高的成功率，但是对于像粒细胞缺乏、中毒性表皮坏死松解症、多形红斑、溶血等严重不良反应或变态反应禁止进行脱敏治疗[15]。经与临床医师沟通讨论后，该患者可以尝试在口服免疫抑制剂（糖皮质激素）的基础上，从小剂量开始使用美沙拉秦缓释颗粒，逐渐加量，进行脱敏治疗，密切观察患者病情变化，具体治疗方案见表1。

院外用药方案：泼尼松片每2周减5 mg（1片），3个月后停用，美沙拉秦每3天增加500 mg（1袋），直至目标剂量增至4 g/d，长期服用。患者在服药期间被告知可能发生的一些反应，如发热或出现皮疹，剂量不再增加，但仍应继续服药直到反应停止。

1.4 随访

每2个月通过电话随访，记录患者病情变化，如是否便血、大便次数及其他不适。并且密切关注患者美沙拉秦加量后是否出现变态反应，告知患者长期服用糖皮质激素可能出现的不良反应，应逐渐减量，避免突然停药，以免发生“反跳现象”。交代患者应少渣低蛋白饮食，忌辛辣刺激性食物，注意适量补充维生素，保持乐观情绪。

2 结果

2.1 院内结果

患者住院期间，通过密切观察患者病情变化，在使用激素逐渐减量，美沙拉秦逐渐增量的脱敏治疗方案后，患者病情得到控制，未再便血、腹痛，大便次数明显减少，临床症状得到明显改善，未出现发热、皮疹等变态反应，患者脱敏治疗成功。

2.2 院外随访结果

通过1年6次随访，患者增加美沙拉秦剂量后未出现明显不适，当加至美沙拉秦1 g，4次/d（目标维持剂量）时，患者出现消化不良等胃部不适症状，调整用药方案为1 g，3次/d，患者未诉不适。通过1年电话随访，未出现变态反应，病情未复发。

3 讨论

UC的有效治疗需要制订规范合理的方案。活动期的治疗应尽快控制炎症，缓解症状，防止并发症；缓解期应维持治疗，预防复发，提高患者生活质量。提倡分级、分期、分段治疗的阶梯式治疗方案，治疗过程中根据患者对治疗的反应及对药物的耐受情况随时调整治疗方案。通过以上的用药过程分析、用药教育、用药方案制订和随访等可以看出，在一定条件下使用抗生素、微生态制剂和丙氨酰谷氨酰胺注射液等药物能使UC患者受益，临床药师在UC的治疗过程中应协助医师做好病情评估，为患者选择恰当的治疗方案，并监测治疗后的效果及药品变态反应，重视患者用药教育，对于使用糖皮质激素的患者，应告知激素的服用时间，减量方法及可能的不良反应，对于症状缓解的患者还应强调长期维持治疗的必要性，同时对其生活方式、饮食、情绪也应进行指导，出院后积极随访。

通过本病例可以看出，对于5-氨基水杨酸制剂过敏的UC患者，可以考虑在使用糖皮质激素控制病情后，逐渐减少激素，5-氨基水杨酸制剂逐渐加量的脱敏治疗方法，最终达到口服5-氨基水杨酸制剂长期维持治疗的目的。

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（收稿日期：2014-10-24 本文编辑：李亚聪）