脆骨病一家系4代的调查分析

谷国俊 王新家

成骨不全（Osteogenesis imperfecta， OI）又称脆骨病（Brittle bone disease）或脆骨-蓝巩膜-耳聋综合征，是一类骨脆性增加、骨量减少、伴有其他胶原组织改变为主要病理表现的遗传病的统称[1]。OI较为少见，国外有统计OI的患病率为1/30 000~1/10 000[2-3]，目前国内尚无具体发病率统计。本病病因尚不明确，目前认为是两个Ⅰ型胶原编码基因Col I a1和Col I a2发生点突变，导致Ⅰ型骨胶原合成障碍，Ⅰ型胶原是骨骼、皮肤、巩膜及牙本质等组织的主要胶原成分，因而这些部位的病变更明显[4-5]。故OI主要临床表现为多发性骨折、关节松弛、蓝色巩膜、牙齿发育不良（牙本质缺乏）和进行性耳聋（中耳及内耳硬化）。本文对临床发现的1例潮汕地区成骨不全患者及其家系，该脆骨病家系大，发病人数较多，临床表现多样，病情轻重程度不一。本文旨在通过对该家系进行调查分析，探讨该OI家系的遗传方式及临床特点。

1 资料与方法

1.1 一般资料 脆骨病一家系，脆骨病家系调查表，身高体重测量仪，视力检查表，色觉检查图谱，简易智力状态检查表（MMSE）（Flostein编制），数字X线摄影机。

1.2 方法 针对该OI家系，以电话及现场问卷调查病史，患者临床查体等方法进行资料收集，包括测量身高、体重，体形观察，简单智力测试，巩膜颜色判断、视力、色觉检查，听力测试，牙齿检查，骨折患者进行X线摄片，预后功能检查。绘制家系遗传图谱，总结并分析该OI家系的遗传方式及临床特点。巩膜颜色深浅判断：必须经3名医师认证，同时观察每个患者的巩膜颜色。智力测试：被检测者回答简易智力状态检查表（MMSE）上的问题。视力、色觉检查：被检测者看视力表和色觉检查图谱。听力判断：世界卫生组织在耳聋的分级标准中规定，听力损失<26 dB（听力级）以内视为正常人，不影响正常言语交往。对有一定言语能力的人，采取测试者与被试者并排坐位或侧后位，避开视觉，间隔1 m，测试者用正常声音说话（约70 dB），被试者能听清听懂，并能复述听到的内容可视为听力正常；对无言语能力的被试者能听到机械手表声也视为听力正常。

2 结果

调查该家系共4代45名成员，其中男20名，女25名。家系成员均非近亲婚配。用罗马数字Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ分别代表1~4代。

2.1 先证者 先证者为Ⅳ-6，女性，于2010年11月就诊，就诊年龄14岁，系第2胎，足月顺产，出生时为蓝色巩膜，7个多月开始出乳牙，7岁后开始换牙，14个月开始独立站稳。3岁行走时摔倒后出现右侧股骨干骨折，夹板固定1个半月后痊愈。5~10岁时因摔倒及其他轻外力致左胫腓骨中远端骨折5次，10岁时右尺桡骨双骨折1次，均行保守治疗后痊愈。此次因摔倒致左股骨颈囊内内收型骨折入院。查体：身高146 cm，体重34 kg，蓝色巩膜，脸部呈轻度倒三角形，牙齿粒细，黄色，龋齿3个，听力检测正常。胸片示脊柱轻度侧弯。股骨X线示股骨颈骨质断裂，断端稍嵌插，髋关节未见脱位，股骨干较细，骨质较稀疏，皮质薄。查血型为B（+），三大常规未见明显异常，血钙2.4 mmol/L、ACP 1.095 U/L正常，血磷1.83 mmol/L、ALP 195 U/L、CRP 24.5 mg/L、ESR 60 mm/h均高于正常。

2.2 家系特点 患者共7例，其中男2例（含死亡1例），女5例。另先天性聋哑患者2例（Ⅳ-2、Ⅳ-3），均为女性。（1）骨骼表现：明确骨折病史4例，为先证者（Ⅳ-6）及其姐姐（Ⅳ-5）、父亲（Ⅲ-20）、祖父（Ⅱ-11）。先证者的姐姐（Ⅳ-5）16岁，4~5岁时左侧股骨干两次骨折，夹板固定恢复正常，未行特殊治疗，至今未再骨折。先证者父亲（Ⅲ-20）38岁，7~20岁时因摔倒及其他轻外力致左右手尺桡骨骨折各1次，左股骨颈骨折1次，左下肢胫腓骨骨折3次，均给予保守治疗，现左下肢轻度跛行，双手功能恢复正常。2009年因车祸致右锁骨骨折1次，行切开复位内固定术，现已功能恢复。先证者的祖父（Ⅱ-11）生前有明确骨折病史两次，儿童期是否存在骨折无法追溯。上述4例患者的骨折多数发生在四肢长骨，均有多次骨折史。且4例患者面部均成轻度倒三角形，并有牙质形成不全，表现为牙齿黄色至暗黄色，易龋齿及脱落。家系中所有成员均无四肢及脊柱畸形。（2）蓝巩膜7例，患者表现为100%，出生即有，Ⅲ-22只表现为蓝巩膜，其后两个女儿也只表现为蓝巩膜，所有蓝眼睛患者视力及色觉均正常。（3）患者均无明显听力下降症状，智力均正常，身高、体重均在正常年龄段水平。（4）Ⅰ-1、Ⅰ-2无本病特征，其后代Ⅱ-11发病，其后各代均有发病，成垂直分布。Ⅱ-2、Ⅱ-3、Ⅱ-7、Ⅱ-10及配偶无发病，其后代均无发病。（5）Ⅲ-4非近亲结婚，夫妻双方体健，其父母（Ⅱ-3、Ⅱ-4）体健，但其后两个女儿（Ⅳ-2、Ⅳ-3）为先天性聋哑患者。（6）其他：先证者的祖父（Ⅱ-11）57岁时死于肝癌。

3 讨论

成骨不全是一种遗传性疾病，以常染色显性遗传为主，15%~20%为常染色体隐性遗传，少数为散发突变[6]。常染色体显性遗传是指缺陷基因呈显性表达，基因中只要有一个等位基因异常就能导致常染色体显性遗传病。常染色体显性遗传病呈垂直传递通常有以下几条规律：（1）受累者的父母中有一方受累；（2）受累者和未受累者所生的孩子中，受累和未受累的平均数相等；（3）父母中有一方受累而本人未受累时，他的子孙也不会受累；（4）男女受累的机会相等；（5）受累者子女中出现病症的发生率为50%。基因突变最可能首先发生在Ⅱ-11，通过遗传传递给后代，以后每代均有发病，连续3代中呈垂直分布，男女均有，可看出本OI家系遗传方式符合常染色体显性遗传，散发病例可能为基因突变造成，一旦获得就会按一定方式遗传下去，导致后代发病，形成家族性遗传。

本病病因尚不明确，一般认为是遗传性中胚叶发育障碍造成的结缔组织病，目前认为是由于基因分子的缺失即两个Ⅰ型胶原异质蛋白组成的密码前胶原a1和a2链各自的编码基因Collagen I a1和Collagen I a2发生点突变，导致三螺旋区域Gly-X-Y三联体的甘氨酸残基替换，进而阻止成骨细胞合成和分泌Ⅰ型胶原，而Ⅰ型胶原是骨骼、皮肤、巩膜及牙本质等组织的主要胶原成分，因而这些部位的病变更明显。国外研究表明，90%以上的OI患者具有Ⅰ型胶原基因（COL1A1，COL1A2）突变，尤以COL1A1基因突变为主，并且Ⅰ型胶原基因突变的位点与OI临床表型有一定的相关性[4-5]。已知全世界范围内至少有200个以上的基因突变可以造成人类OI的发生，并且新的基因突变正不断地被发现[7]。

OI有多种分型方法，临床上根据发病年龄早晚分为先天型、婴儿型、晚发型，本家系患者都是3岁后开始发病，为晚发型。1979年Sillence[8]根据遗传方式及临床表现将成骨不全分为Ⅰ~Ⅳ四型，其中Ⅰ型发病率最高，表现为蓝色巩膜、骨质疏松伴，中到重度脆性骨骼、韧带松弛、牙齿发育不良及进行性耳聋，呈常染色体显性遗传；Ⅱ型最严重，婴儿常在围产期或出生后数月内死亡，为常染色体隐形遗传；Ⅲ型主要表现为严重的骨质疏松，逐渐加重的骨骼畸形、反复骨折，出生时巩膜蓝色，到儿童期逐渐为白色；Ⅳ型与Ⅰ型相似，但巩膜为白色。在此基础上，Glorieux[9-10]在2000和2002分别发现了Ⅴ型和Ⅵ型，Ward[11]在2002年又发现了Ⅶ型。其中Ⅰ型症状最轻，Ⅱ型最重。不同遗传背景的人群可能具有不同的基因型-表型关系。在美国、加拿大、芬兰、以色列、立陶宛、韩国、日本等许多国家均已研究了其Ñ型胶原基因突变与OI临床表型的相关性[12-14]。本OI家系4例患者（Ⅱ-11、Ⅲ-22、Ⅳ-5、Ⅳ-6）主要表现为蓝色巩膜、易骨折、牙齿发育不良，临床特点符合Ⅰ型OI。

本家系患者100%出现蓝色巩膜，其中3例患者（Ⅲ-22、Ⅳ-7、Ⅳ-8）以蓝色巩膜为唯一表现，不伴骨折。有研究报道称患者蓝巩膜色越深，骨折出现越早、次数越多，色较浅者骨折出现迟，甚至不出现。本家系患者以先证者病情最重，发病年龄最小且骨折次数最多，其巩膜颜色外显较其父亲和姐姐稍深，余6例患者蓝色巩膜深浅度大致一致，难于区分深浅，故认为巩膜蓝色深浅在一定程度上能反映患者病情轻重的程度。巩膜之所以看起来成蓝色，并非真的是巩膜变蓝，而是由于巩膜中网织细胞不能分化为成熟的胶原纤维，使巩膜透明度增加，看到其下方的脉络膜的颜色的缘故，巩膜的厚度及结构并无异常。蓝色巩膜并不是成骨不全患者的特有表现，在缺铁性贫血患者中有80%以上有蓝巩膜的表现，并且随着巩膜蓝色加深，贫血的程度越重[15]。与OI患者不同，缺铁性贫血患者巩膜发蓝是由于巩膜变薄所致，因铁是胶原组织连接的辅助因子，铁的缺乏干扰了结缔组织结合，导致不正常蓝巩膜，蓝巩膜存在持久，缺铁性贫血经过治疗，病情好转或痊愈后仍不易恢复。在临床上遇到蓝巩膜患者，要区分是OI患者还是缺铁性贫血引起的，给予正确的诊治。

先天性聋哑有遗传性聋哑与非遗传性聋哑两种形式。遗传性耳聋遗传方式又可分为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X-锁遗传和Y-锁遗传、线粒体突变母系遗传5类，以常染色体隐性遗传（约70%）为主。国外有人对比近亲结婚与非近亲结婚对子女影响发现，近亲结婚后代聋哑的发生率比非近亲结婚者发生率多32倍，因为近亲之间基因相似性较大，隐性基因相遇和表达的几率增大，发生率高[16]。非遗传性聋哑指的是在胎儿发育过程中某些环境因素（如化学药品、辐射等）影响了胎儿发育，因此出现一些性状的异常，导致新生儿聋哑的产生。这种异常恰好同遗传性聋哑表现相同，易误认为遗传病，必须通过系谱分析进行鉴别。本家系两例先天性聋哑患者（Ⅳ-2、Ⅳ-3），其兄及父母、祖父母均健康，父母非近亲结婚，由于时间太久，患者母亲孕期病史不详，目前只有一代发病，未做基因检测，尚不能确定是否为遗传，根据他们不伴有成骨不全的临床特点，可认为此2例先天聋哑患者非OI患者。有统计，OI患者耳聋常在7~40岁出现，约占25%，呈进行性加重，目前认为是耳道硬化，附着于卵圆窗的镫骨足板因骨性强直而固定所致，也有人认为是听神经出颅底时受压所致。OI患者听力损失的发生率及严重程度与OI的类型及其他表现无关[17]，有双侧聋，也有单侧聋，耳聋随年龄增加而呈进行性加重，有混合性聋及感音神经性聋，而传导性聋主要见于年轻患者。因OI患者小时听力正常，已学习到语言能力，虽然因病听力丧失，但语言能力可以保留。所以，对于OI患者的耳聋，一定要早发现早治疗。对于先天性聋哑患者，主要是预防为主，避免近亲结婚及母亲孕期避免耳毒性药物，对于家族阳性者做好遗传筛查及产前诊断，可以有效降低先天性聋哑患者的出生率。

文献[18-22]报道，成骨不全症的患者有合并软骨肉瘤、食管癌、甲状腺乳头状癌。本家系患者Ⅱ-11死于肝癌，生前无明确肝炎病史，有饮酒但无长期酗酒史。现代医学已经认识到肿瘤、癌症是一种基因病，所有的细胞中都含有能够导致细胞癌变的基因，称为原癌基因，这些癌症基因代代相传，但在通常情况下它们处于被阻遏状态，只有当细胞内有关的调节机制遭到破坏的时候下，原癌基因被激活，导致癌变的发生。目前认为成骨不全是由于基因分子的缺失所致，可认为OⅠ也是一种基因病。那么这两种基因病之间在发病上有无一定的联系呢？目前尚无这方面的研究。由于文献报道量过少，无法做相应的发病率的统计，故尚不能做出结论，但是否可以从基因层面做进一步的研究有待探讨。

目前对成骨不全缺乏有效的治疗手段，主要是正确治疗骨折，采取保护措施，避免或减少骨折。目前报道比较有效的治疗方法，在药物方面，主要集中于二膦酸盐类（BPT）。大量临床研究表明，BPT可以减轻骨痛，增加骨密度，减少患儿骨折的再发几率，提高患者的生存质量[23]。但是BPT并不能治愈OI，只是对OI患者生活质量的改善有明确作用，但对表型较轻、骨折较少的患者作用并不明显。另外也有报道生长激素、甲状旁腺素对OI有一定疗效。目前也有基因治疗研究，主要是用骨髓间充质干细胞移植进行基因治疗，这一技术能从根本上抑制缺陷基因的表达，可能是人类最终解决OI的唯一途径，目前已取得一定的进展[24]。对于成骨不全的患者，最重要的是正确治疗骨折，结合文献报道及本家系患者骨折后的治疗，手法复位外固定的方法效果明显，对于一些手法难于复位的复杂骨折可行切开复位内固定的方法修复骨折，有骨骼畸形患者可行手术矫正[25]。迟发型患者到青春期以后，病情会好转，本家系先证者父亲可证实这一点。本例患者Ⅳ-6为左股骨颈囊内内收型骨折，给予皮肤牵引闭合复位后用两枚空心加压螺钉内固定骨折后继续予皮肤牵引4~6周。

鉴于成骨不全是一类先天性遗传疾病，并且缺乏有效的治疗方法，产前诊断胎儿OI对预防OI患儿的出生十分重要，对基因突变位点明确的患者，可行产前基因诊断预防OI患儿出生，产前超声诊断（by three-dimensional computed tomography）也是诊断胎儿OI的一个方法[26-27]。宣传产前诊断，做到优生优育，较少OI患者的家庭负担。

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