早期子宫内膜癌保留生育功能13例临床分析*

陈睿

子宫内膜癌（endometrial cancer）是女性生殖系统常见三大恶性肿瘤之一[1]，虽然子宫内膜癌发病人群多为绝经前后的妇女，但近年来随着人们饮食生活习惯的改变以及临床性激素的不规范应用增多，子宫内膜癌的发病率明显增高，且越来越年轻化，严重威胁女性健康。目前，早期子宫内膜癌治疗主要以手术为主，包括筋膜外全子宫及双侧附件切除、盆腔及腹主动脉淋巴结清扫及腹腔冲洗液细胞学检查（2010年美国国立综合癌症网络NCCN推荐）。术后5年生存率高达95%，但患者将永久丧失生育能力。研究表明，早期子宫内膜癌患者多合并不孕病史，越来越多的患者期望保留生育能力，因此，保留生育功能的治疗方法是目前临床研究的热点。现回顾性分析本院收治的采用宫腔镜电切手术联合孕激素治疗的13例早期子宫内膜癌患者的临床资料，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2006年1月-2013年12月在河南省人民医院进行保留生育功能治疗早期子宫内膜癌患者共13例。入选标准：（1）已行宫腔镜检查并行子宫内膜组织活检或诊断性刮宫，病理证实为高分化子宫内膜样腺癌；（2）行MRI检查显示肿瘤局限于宫体，仅侵犯子宫内膜层或浅肌层，未达子宫深肌层。符合FIGO（临床分期）IA期；（3）所有患者均强烈要求保留生育能力，详细告知病情及诊疗方案并签署知情同意书；（4）活检组织行免疫组化其孕激素受体阳性；（5）所有患者CA125均在正常范围；（6）患者肝肾功能及凝血功能正常，无血栓性疾病；（7）无严重内科合并症和其他系统恶性肿瘤；（8）患者具备术后密切随访条件，依从性好。患者年龄25~40岁，平均31.5岁，体重指数（BMI）18.5~24.7 kg/m2，平均22.7 kg/m2。所有患者均无生育史，其中2例有自然流产史，1例有人工流产病史，其余患者均为原发性不孕，其中4例合并有多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS），接受过激素治疗。12例患者均因子宫不规则出血就诊，1例患者行人工助孕前常规宫腔镜检查时发现。所有患者血清肿瘤标志物CA125检测均在正常范围，术前行MRI检查显示肿瘤局限于宫体，仅侵犯子宫内膜层或浅肌层，未达子宫深肌层。

1.2 治疗方案 （1）手术治疗：全部患者均首先进行宫腔镜电切手术。采用奥林巴斯宫腔镜设备，0.9%的生理盐水作为膨宫介质。所有手术均采用全身静脉麻醉，充分扩张宫颈，至10号括宫棒顺利进入，以80 mm Hg压力膨宫后置入电切镜，环形电极切割子宫内膜病变组织及子宫浅肌层，切除组织术后送病理检查。手术时间控制在50 min内。术后留置宫腔管并注入透明质酸凝胶预防粘连。常规给予抗生素治疗预防感染，留置1周后取出并放置O型宫内节育器。（2）药物治疗：术后给予大剂量高效孕激素（醋酸甲地孕酮，商品名：宜利治）治疗。术后第1个月给予宜利治160 mg/次，每天2次。术后第2个月改为宜利治160 mg/d。治疗疗程：连续2次子宫内膜病理检查均证实完全缓解即停药。

1.3 疗效评价 （1）完全缓解（complete remission，CR）：经宫腔镜检查并行内膜活检提示子宫内膜病变全部消失，镜下未见癌组织及不典型增生组织；（2）部分缓解（partial remission，PR）：经宫腔镜检查并行内膜活检提示病变逆转为不典型增生；（3）无反应（non-response，NR）：经宫腔镜检查并行内膜活检提示病变仍持续存在；（4）复发：子宫内膜病变完全缓解后再次出现癌变组织[2]。

1.4 随访 患者每月至妇科门诊随访1次。随访的内容为月经周期及月经量，阴道异常流血情况，妇科检查和超声检查（包括子宫内膜厚度），血清CA125。每3个月行宫腔镜检查及子宫内膜活检及肝肾功能检查。每半年行盆腔影像学检查（MRI）。患者完全缓解后鼓励妊娠，指导自然受孕或人工助孕。随访2年后，改为每半年随访一次。随访中如出现异常子宫出血，或超声检查提示子宫内膜增厚（>5 mm），立即行宫腔镜及病理检查。

2 结果

所有患者均手术顺利，术后无感染等并发症发生。全部患者均顺利完成孕激素药物治疗，全部疗程无不良反应，耐受性良好。9例在术后3个月即获得完全缓解，3例在术后3个月获得部分缓解，6个月达完全缓解。1例患者在术后半年出现子宫内膜增厚，经宫腔镜检查并行内膜活检证实无癌变，继续给予药物治疗后的完全缓解。7例患者在药物治疗结束后受孕（2例为自然受孕，5例为人工助孕），其中6例足月分娩，1例在孕2个月自然流产。其余6例目前尚未怀孕。

3 讨论

多数的子宫内膜癌患者早期即出现子宫不规则出血及阴道排液增多等典型症状，因此可通过阴道超声、宫腔镜检查和诊断性刮宫得以确诊并被治疗[3]。目前普遍认为子宫内膜癌5年生存率较高，预后相对满意。有文献报道，5%的子宫内膜癌患者年龄小于40岁，其中70%年轻子宫内膜癌患者发病时尚未生育[4-5]。因此，这部分患者在取得理想治疗效果的同时，常常要求保留其生育功能。近几年，对于具备保守治疗指征且坚决要求保留生育功能的早期子宫内膜癌患者，其主要治疗方式已经从传统手术治疗逐渐转向保守治疗，其中以孕激素疗法最为常用[6]。

大量研究均认为，宫腔镜下子宫内膜活检，是子宫内膜病变诊断的金标准，尤其对子宫内膜癌的早期诊断具有重大意义[7]。随着越来越多的早期子宫内膜癌患者要求保留生育功能，宫腔镜下子宫内膜病变电切手术也被应用于早期子宫内膜癌的治疗。一项研究对子宫内膜癌患者随访14年后认为[8]，宫腔镜手术对子宫内膜癌患者的5年生存率和预后无不良影响。Mazzon等[9]对6例要求保留生育功能的年轻子宫内膜癌患者进行前瞻性研究，治疗方案为宫腔镜下子宫内膜病灶电切术，术后服用孕激素治疗共6个月，所有患者均达到完全缓解，并有4例患者怀孕并分娩成功，比单纯激素治疗妊娠成功率高。本研究中，所有患者均在术后3~12个月达到完全缓解，并有7位患者怀孕，符合文献报道。

由于在宫腔镜检查及手术过程中，需要膨宫液和一定的膨宫压力，对于其是否会增加子宫内膜癌患者的腹腔细胞学检查的阳性率、以及生存率的影响一直存在大量争论。一项研究认为，宫腔镜检查不影响早期子宫内膜癌患者的腹腔细胞学检查的阳性率及其预后[10]。其回顾性分析43例I期子宫内膜癌患者，所有患者术前曾进行宫腔镜检查及活检操作，后行筋膜外全子宫及双侧附件切除、盆腔及腹主动脉淋巴结清扫及腹腔冲洗液细胞学检查术，腹腔细胞学检查均为阴性，且术后5年生存率高达91.8%。Zerbe等[11]通过对比术前有宫腔镜检查史和无宫腔镜检查史的两组子宫内膜癌患者的腹腔细胞学检查阳性率，结果是两者间差异具有统计学意义，宫腔镜检查组腹腔细胞学检查阳性率高于对照组，认为宫腔镜检查增加子宫内膜癌患者的腹腔细胞学检查的阳性率。本研究随访至今，预后好，无复发，提示宫腔镜检查及手术是安全有效的。因此，要证实宫腔镜对子宫内膜癌患者的腹腔细胞学检查的阳性率、以及生存率的影响仍需要大样本的前瞻性研究。

研究表明，年轻的子宫内膜癌患者不同于老年患者有其自身的疾病特点：（1）大多数年轻的子宫内膜癌患者病理类型为高分化子宫内膜样腺癌，其恶性程度低，肌层浸润浅，预后较好，转移较少。（2）子宫内膜孕激素受体检测多呈阳性，对激素治疗比较敏感[12-15]。本研究中选择的患者均符合上述特点。因此，对于年轻的要求保留生育功能的子宫内膜癌患者可以应用孕激素来治疗，甚至有研究认为其可替代传统的手术治疗[16]。目前临床上常见的孕激素治疗包括口服高效孕激素治疗（以醋酸甲羟孕酮以及醋酸甲地孕酮最为多见）和宫内放置左炔诺孕酮宫内节育器（LNG-IUD，商品名曼月乐）。对于疗效不佳患者，也有与GNRH-a，他莫西芬等联合应用[17]。本研究中，采用口服醋酸甲地孕酮，取得良好效果。

总之，本项研究中，对于早期要求保留生育功能的子宫内膜癌患者，行宫腔镜手术联合口服孕激素治疗是有效的，但本研究为回顾性分析且病例数较少，仍需要大样本的前瞻性研究来证实。

[1] Ferlay J，Parkin D M，Curado M P，et al.Cancer incidence in five continents，volumes I-IX：IARC cancerbase No 9[DB/OL].Lyon：International Agency for R esearch on Cancer，（2013-07- 22）[2012-05-02].http：//ci5.iarc.fr.

[2] Ushijima K， Yahata H， Yoshikawa H， et al. Multicenter phase Ⅱstudy of fertility-sparing treatment with medroxyprogesterone acetate for endometrial carcinoma and atypical hyperplasia in young women [J].J Clin Oncol， 2007，25（19）： 2798-2803.

[3] Sorosky J I.Endometrial I cancer[J]. Obstet Gynecol，2008，111（2pt1）：436-447.

[4] Hurst S A， Hartzfeld K M， Del Priore G. Occult myometrial recurrence after progesterone therapy to preserve fertility in a young patient with endometrial cancer[J]. Obstetrics and Gynecology， 2008，12（3）：724-725.

[5] Soliman P T，Oh J G，Schmeler K M，et al.Risk factors for young premenopausal women with endometrial cancer[J].Obstet Gynecol，2005，105（3）：575-580.

[6] Kim Y B， Holschneider C H，Ghosh K，et al. Progestin alone as primary treatment of endometrial carcinoma in premenopausal women.Report of seven cases and review of the literature[J].Cancer， 1997，79（45）： 320-327.

[7] Siristatidis C， Chrelias C， Salamalekis G，et al.Office hysteroscopy：current trends and potential applications： a critical review[J].Arch Gynecol Obstet， 2010，282（4）：383-388.

[8] Vilos G A，Edris F，Mubarak A， et al. Hysteroscopic surgery does not adversely affect the long-term prognosis of women with endometrial adenocarcinoma[J]. J Minim Invasive Gynecol， 2007，14（2）： 205-210.

[9] Mazzon I，Corrado Q，Masciullo V，et al.Conservative surgical management of stage IA endometrial carcinoma for fertility preservation [J].Fertil Steril，2010，93（4）：1286-1289.

[10] Biewenga P，Blok S，Bimie E.Does diagnostic hysteroscopy in patients with stage I endometrial carcinoma cause positive peritoneal washings[J].Gynecol Oncol， 2004，93（1）：194-198.

[11] Zerbe M J， Zhang J，Bristow R E，et al.Retrograde seeding of malignant cells during hysteroscopy in presumed early endometrial cancer[J].Gynecol Oncol，2000，79（15）：55-58.

[12] Rackow B W， Aydin A. Endometrial cancer and fertility[J]. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology， 2006，15（3）： 245-252.

[13] Randall T C， Kurman R J. Propestin treatment of atypical hyperplasiaand well-differentiated carcinoma of the endometrium in women under age 40[J].Obstetrics and Gynecology，1997，14（3）：434-444.

[14] Creasman W T， Morrow C P， Bundy B N. Surgical path-ologic spread patterns of endometrial cancer.A Gynecologic Oncology Group Study[J].Cancer，1987，8（45）： 2035-2041.

[15] Takeshima N， Hirai Y， Yano K. Ovarian metastasis in endometrial carcinoma[J].Gynecologic Oncology，1998，2（14）：183-187.

[16] Park J C， Cho C H， Rhee J H. A successful live birth through in vitro fertilization program after conservative treatment of FIGO gradeⅠendometrial cancer[J].Journal of Korean Medical Science，2006，125（33）： 567-571.

[17] Garrett A， Quinn M A. Hormonal therapies and gynaecological cancers[J].Best Practice and Research：Clinical Obstetrics ﹠Gynaecology， 2008，25（2）：407-421.