树突状细胞在抗真菌感染免疫中的作用

王瑞丽 廖勇 敖俊红

（1.北京军区总医院全军皮肤损伤修复研究所，北京100700；2.安徽医科大学，合肥230032）

·综述·

树突状细胞在抗真菌感染免疫中的作用

王瑞丽1，2廖勇1敖俊红1

（1.北京军区总医院全军皮肤损伤修复研究所，北京100700；2.安徽医科大学，合肥230032）

近年来，随着广谱抗生素、抗肿瘤药物和免疫抑制剂等药物的广泛使用，免疫功能降低患者数量的增加，侵袭性真菌感染性疾病的发病率逐年升高。树突状细胞（Dendritic Cells，DCs）是已知功能最强的专职抗原提呈细胞，作为宿主固有免疫和适应性免疫的联系枢纽，DCs在病原微生物抗原的识别与呈递过程中发挥核心作用。研究证明，DCs可通过其细胞表面的多种受体有效识别病原真菌的抗原，并在诱导宿主免疫应答过程中发挥重要作用。本文将对树突状细胞分类及其在抗真菌感染免疫中的识别作用进行系统叙述。

树突状细胞；真菌感染；免疫应答

［Chin J Mycol，2015，10（1）：39⁃43］

迄今为止，超过数十万种的真菌在环境中被发现，然而只有极少数真菌会致病，最常见的深部致病真菌包括白念珠菌、新生隐球菌和曲霉等。它们引起的深部真菌感染严重威胁人体健康，甚至危及患者生命［1⁃4］。

树突状细胞（Dendritic Cells，DCs）是目前已知的功能最强的专职性抗原提呈细胞（antigen pres⁃enting cell，APC），能够表达高水平的共刺激分子CD80、CD83、CD86及细胞因子IL⁃12，从而显著刺激初始T细胞（naive T cells），并通过其膜表面丰富的抗原肽⁃MHCⅠ类分子复合物、抗原肽⁃MHCⅡ类分子复合物提呈抗原给相应的CD4＋T细胞或CD8＋T细胞，启动机体适应性免疫应答。DCs除了具有强大的抗原提呈功能外，还表达丰富的模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR），敏感地识别不同类型病原微生物的病原相关分子模式（pathogen⁃associated molecular patterns，PAMPs），并快速地释放大量细胞因子参与固有免疫应答，被视为机体固有免疫和适应性免疫的桥梁。

1 树突状细胞的分类与特点

1.1 依据来源分类

人体内的DCs依据来源不同，将其分为髓系DC（myeboid⁃drived，DC）和淋巴系DC（lymphoid⁃re⁃lated，DC）两大类。髓系DC即为传统DCs（conven⁃tional DC，cDC）。淋巴系 DC主要是指浆细胞样DC（plasmacytoid DC，pDC）。这类细胞可以产生大量IFN⁃a，通过Toll样受体对已知核酸做出应答，并且在某些条件下，其表面可高度表达唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素（Hsialic acid binding immunoglobulin⁃like lectin H，SiglecH）。研究发现，除可识别核酸外，pDC还可诱导IL⁃10的分泌，促进CD4＋Foxp3＋Treg细胞的产生，抑制Th1细胞和Th17细胞的分化，并活化CD8＋T细胞［5］。pDC在静息状态下其形态与浆细胞相似，但其活化后获得DC形态，活化后可快速释放大量的Ⅰ型干扰素（IFN⁃Ⅰ），发挥抗病毒作用［6］。此外，pDC在IL⁃3和CD40L联合刺激下，可分泌IL⁃4和IL⁃5为主的Th2型细胞因子，诱导或促进Th0细胞分化为Th2细胞，辅助B淋巴细胞产生体液免疫应答。然而pDC在抗真菌感染中的作用尚未明确，在小鼠试验中pDC可通过TLR9识别烟曲霉的DNA，在抗曲霉感染中发挥免疫识别效应［7］。cDC是以其表面表达CD11和MHC⁃Ⅱ为特征的细胞，可表达TLR2、TLR4和TLR5，在病原体等抗原性异物的刺激下，能分泌以IL⁃12和IL⁃2为主的细胞因子，诱导或促进Th0细胞分化为Th1细胞，引发和增强细胞免疫应答。cDC在淋巴组织中可分为CD8＋DC和CD8⁃DC。CD8＋DC的主要功能是通过吞噬感染病原真菌的活细胞、凋亡细胞或凋亡小体来获得相应的抗原，并通过MHC⁃Ⅰ交叉呈递抗原至CD8＋T淋巴细胞，进而激活T细胞应答。

1.2 根据分化程度分类

根据成熟状态，DCs分为成熟DCs和非成熟DCs。正常情况下绝大多数体内的DCs处于非成熟状态，表达介导DCs摄取抗原的膜受体如：Fc受体和甘露糖受体，因而具有极强的抗原摄取加工和处理的能力，但其表达MHC⁃Ⅱ类分子、共刺激分子和黏附分子水平低，故其提呈抗原和激发免疫应答的能力弱。非成熟的DCs在摄取抗原或接受某些刺激后分化成熟，在此过程中MHC分子、共刺激分子和黏附分子的表达量显著增高，故提呈抗原和激发免疫应答的能力增强，抗原摄取加工能力显著降低。当其成熟时，MHC⁃Ⅱ类分子，共刺激分子 （如CD86，CD80和CD40）被激活，在活化T细胞的过程中发挥重要作用。依据DCs分泌的细胞因子类型诱导辅助性 T细胞（helper T cell，Th）分化为Th1和Th2。DCs分泌的IL⁃12促进Th1细胞分化，在机体抗真菌免疫过程中发挥重要的作用；DCs分泌的IL⁃10导致Th2细胞分化，在抗体外寄生虫的免疫反应有一定的作用［8］。实验表明白念珠菌和烟曲霉感染人外周血DCs，可激活CD80和CD86共刺激分子，促进IL⁃8和IL⁃12的分泌增加。然而，IL⁃10的水平与未感染的DCs相比无明显增高。在接受真菌刺激的外周血DCs中再添加真菌细胞壁成分β⁃葡聚糖可显著促进DCs的活化和成熟［9］。

近年来，随着对树突状细胞功能的深入研究，表达MHC分子、低表达共刺激分子，且具有诱导调节性T细胞产生和抑制淋巴细胞增殖功能的树突状细胞被发现，称为调节性树突状细胞（regulatory dendritic cells，DCregs）。在自身免疫性脑脊髓炎小鼠模型大脑中分离出大量表型为CD11b＋CD11c＋DCs，能促进调节性T细胞的增殖，抑制免疫应答反应［10］。然而DCregs是否在机体抗真菌感染免疫中发挥作用尚不明确。

2 DCs表面的真菌识别受体

DCs表面可表达多种模式识别受体 （pattern recognition receptors，PRRs），通过补体依赖性和非补体依赖性途径识别病原真菌的病原相关分子模式（pathogen⁃associated mo⁃lecular pattern，PAMP）诱导机体对病原真菌的免疫应答［11⁃12］。常见的模式识别受体包括信号转导受体、胞吞受体和调节吞噬细胞的受体。

信号转导受体如Toll样受体 （Toll⁃like recep⁃tors，TLRs）和 NOD受体 （nucleotide binding oli⁃gomerization domain⁃like receptors，NLR），该类受体具有完整的传递从识别病原体的信号到引起特定下游效应信号的能力。胞吞受体，如C型凝集素受体（C⁃type lection receptors，CLRs）、半乳糖凝集素（galectins）和S⁃型凝集素（S⁃type lectins），该类受体能直接与微生物表面成分结合。调理吞噬细胞的受体主要为Fc补体受体，可以识别补体抗体和被补体包被的微粒［13］。

通常在真菌免疫过程中发挥重要作用的模式识别受体包括TLRs（主要为TLR2和TLR4）和C⁃型凝集素受体家族（如Dectin⁃1受体）［14］；其他模式识别受体，如清道夫受体（SCARF1和D36）可在新生隐球菌的免疫识别中发挥重要作用［15］，Fc补体受体可介导胞吞作用促进真菌的清除或者通过识别机体内的补体成分和抗体来促进免疫应答过程。

2.1 Toll样受体

Toll样受体识别病原微生物表达的高度保守结构基序，通过识别并结合相应的PAMPs，传递活化信号，诱导活化细胞表达一系列免疫效应分子，从而在免疫应答和炎症反应中发挥作用。研究表明TLRs在人体和小鼠中已分别发现10和12个成员，根据其分布的位置不同分为：①表达在宿主细胞膜上的TLR1、TLR2、TLR4、TLR5和TLR6，可识别病原微生物的胞膜成分。②表达于宿主细胞内的TLR3、TLR7、TLR8和TLR9，可识别病原微生物的核酸。近来，有学者发现一种表达在小鼠细胞胞膜上的TLR13，然而其识别的病原微生物成分尚未发现［16］。在抗真菌感染中发挥作用的TLRs主要有TLR2、TLR4和TLR9。TLR2和TLR4均可识别病原真菌的细胞壁成分，尽管这一结论在不同Tlr基因敲除小鼠中仍存在较大争议和相互矛盾的结果，这差异可能与实验过程中TLRs识别病原真菌过程中依赖的激活途径、感染的病原真菌种类以及小鼠的品系不同有关。在新生隐球菌感染过程中Tlr2基因缺陷（Tlr2⁃／⁃）和Tlr4基因缺陷（Tlr4⁃／⁃）的小鼠与野生型对照组相比，可分泌IL⁃1β、IL⁃6、IL⁃12p40和TNF⁃a，其生存率明显增加［17］。在白念珠菌感染过程中，Tlr2基因缺陷（Tlr2⁃／⁃）小鼠与野生型对照组相比，其对白念珠菌的抵抗力有增强趋势，对免疫反应有负性调节作用，而这种小鼠TNF⁃a、IL⁃1β、IL⁃1 a等致炎细胞因子的水平正常，这可能与小鼠体内IL⁃10产生减少和IL⁃12、IFN⁃γ产生增多有关。目前这两种差异的原因尚不清楚，可能是由于实验中所使用的小鼠品系和白念珠菌菌株不同所造成［14］，但可以肯定的是TLR2能够通过诱导促炎细胞因子的释放及促进吞噬细胞的聚集来介导宿主抗白念珠菌感染。此外，TLR2能够与TLR1相互作用形成异源二聚体，从而识别三酰基脂多肽，还能与TLR6形成异源二聚体识别双酰基脂多肽和肽聚糖。TLR1并不参与白念珠菌的识别，白念珠菌感染的Tlr6基因缺陷小鼠仅分泌较低量的IL⁃10，但IFN⁃γ分泌增加，这与Tlr2基因缺陷小鼠感染相似，但Tlr6基因缺陷小鼠对白念珠菌的敏感性并无增加，其具体机制尚不明确［18］。TLR4在病原真菌感染过程中可识别白念珠菌和酿酒酵母菌的甘露聚糖，刺激树突状细胞分泌TLR4依赖型细胞因子（TNF⁃a、IL⁃12）。TLR4在白念珠菌感染免疫中的作用机制非常复杂，研究发现TLR4缺陷C3H／HeJ小鼠与正常对照小鼠相比，对白念珠菌的敏感性增加，这可能与巨噬细胞分泌的炎性趋化因子降低以及中性粒细胞聚集减少有关。此外，TLR4缺陷的小鼠初次接受低毒性白念珠菌酵母感染后，对再次感染白念珠菌菌丝相的敏感性增加，但并未影响其对白念珠菌酵母相的敏感性［19］。TLR9在白念珠菌和烟曲霉感染过程中发挥重要的作用。研究发现TLR9可识别白念珠菌DNA中独立的非甲基化CpG基序，进而活化小鼠树突状细胞［20］。新生隐球菌的URA5DNA也可通过TLR9信号通路活化小鼠骨髓源树突状细胞［21］，Tlr9基因缺陷小鼠对白念珠菌和烟曲霉感染的敏感性增加，用二者感染Tlr9⁃／⁃小鼠，其肾脏、肺和胃的真菌负荷量降低，宿主免疫细胞分泌的细胞因子水平也明显下降。

此外，在人体中TLRs的多态性通常与宿主对真菌的易感性有关，例如TLR4的多态性与慢性空洞性肺曲霉菌病和念珠菌性菌血症的感染增加有关，TLR9的多态性与变态反应性支气管肺曲霉病有关。TLR2和TLR1与TLR6组成的异源二聚体的多态性与器官移植患者中侵袭性曲霉病有关［22］。除了TLR2、TLR4和TLR9外，其他的TLRs在真菌感染的免疫过程中也发挥一定的作用。

2.2 C型凝集素受体

C型凝集素样受体 （C⁃type lection receptors，CLRs）胞外区存在一个或多个凝集素样结构域（lectin⁃like carbohydrate recognition domains，CRDs），能够识别PAMPs并参与机体抗感染的防御机制［23］。与TLRs受体相似CLRs可识别多种PAMPs，例如脂多糖、蛋白聚糖、DNA和RNA，与之不同的是CLRs多识别病原体的碳水化合物结构，在维持内源性糖蛋白的稳定性、抗原提呈和吞噬杀伤中发挥重要作用。CLRs可以通过其免疫受体酪氨酸活化基序（immune⁃recepter tyrosine⁃based acti⁃vation motif，ITAM）的接头分子，如FcRγ、DAP10或DAP12启动胞内信号转导，活化Syk酪氨酸激酶，继而通过CARD9活化MAP激酶和转录因子NF⁃κB，并促进促炎细胞因子的分泌，从而发挥抗真菌感染的作用。在真菌感染免疫中可能发挥作用的C型凝集素受体家族包括甘露糖受体（mannose re⁃ceptors，MR）、树突状细胞特异性细胞间黏附分子3结合非整合素（dendritic cell⁃specific intercellular adhesion mole cule 3 grabbing nonintegrin，DC⁃SIGN）、Dectin⁃1、Dectin⁃2及胶原凝集素。

Dectin⁃1通过识别真菌表面的β⁃葡聚糖，进而识别多种真菌感染，包括酿酒酵母、念珠菌、隐球菌、肺囊虫和曲霉菌［24］，并通过ITAM的胞质尾部参与胞内信号的转导。Dectin⁃1识别真菌后，通过胞内区的ITAM转导信号，在信号基序中的单个酪氨酸磷酸化导致Syk激酶的激活，进而激活细胞内的信号通路。Dectin⁃1参与DCs的激活和淋巴细胞的分化，也可与酵母菌结合并通过激酶Syk和衔接蛋白CARD9传导信号诱导DCs分泌IL⁃10和IL⁃2。尽管该受体在抗真菌免疫方面的具体作用尚不完全明确，但对肺部烟曲霉感染的小鼠模型的研究发现，Dectin⁃1基因缺陷时，免疫细胞分泌的细胞因子IL⁃12p40和IFN⁃γ减少，进而导致CD4＋T细胞表达的转录因子T⁃bet降低，促进Th17细胞应答［25］。人体Dectin⁃1基因突变可导致与低细胞因子应答相关的慢性复发性皮肤黏膜念珠菌病［26］。此外，Dectin⁃1基因缺陷小鼠对血源性白念珠菌感染的易感性增加，并促进白念珠菌在胃肠道和肾脏的播散［27］，下游信号组分CARD9基因缺陷小鼠对白念珠菌感染同样表现出易感性。在高表达β⁃葡聚糖的烟曲霉临床株感染小鼠角膜模型中，Dectin⁃1基因缺陷小鼠角膜的IL⁃1b和CXCL1／KC分泌减少，导致细胞通透性降低，白念珠菌不易被清除［28］。

Dectin⁃2同Dectin⁃1相似，存在一个CRDs和胞质尾部，但是无胞内信号基序，Dectin⁃2可通过CRDs识别真菌的a⁃甘露聚糖，从而识别多种病原真菌，如荚膜组织胞浆菌、新生隐球菌、白念珠菌和红色毛癣菌等。Dectin⁃2信号激活与FcRγ受体相关，同时可以激活NF⁃κB诱导IL⁃1、IL⁃2、IL⁃10、IL⁃6、IL⁃12和TNF⁃a等细胞因子的分泌。Dectin⁃2在促进Th17适应性免疫应答中发挥重要作用，并与Dectin⁃1相互协同，促进机体的Th1细胞应答［29］。Dectin⁃2基因缺陷小鼠对白念珠菌感染的敏感性增加，其肾脏对真菌的清除功能下降，肝脏对真菌清除功能却未受影响，这可能与脾脏分泌的Th1细胞源性和Th2细胞源性细胞因子减少有关。此外，光滑念珠菌感染Dectin⁃2基因缺陷小鼠时，巨噬细胞和中性粒细胞的吞噬功能降低，中性粒细胞产生的氧自由基 （reactive oxygen species，ROS）也减少［30］。因此，Dectin⁃2在宿主抗白念珠菌的免疫应答中发挥重要的作用。

甘露糖受体（mannose receptor，MR）是一种跨膜蛋白，含5个结构域：氨基端富含半胱氨酸区（CR）、Ⅱ型纤连蛋白重复区 （FNⅡ）、8个C型凝集素样区域（CTLD）、跨膜区和胞质内羧基端结构域；MR的这种配体识别活性由受体的CTLD4⁃8介导，其能够结合末端为甘露糖、岩藻糖和N⁃乙酰葡糖胺的糖链并与微生物的识别密切相关。MR可识别新生隐球菌和白念珠菌，尤其是暴露在真菌细胞壁表面的甘露糖残基，通过识别甘露糖和岩藻糖残基，从而介导巨噬细胞的吞噬作用。因为该受体胞质尾区缺少典型的信号转导基序，MR在感染时激活NF⁃κB和一些细胞因子的分泌，包括IL⁃12、IL⁃8、IL⁃1β、IL⁃6和GM⁃CSF［31］。体内、外实验研究证实，MR在诱导宿主抗真菌的T细胞免疫应答中也发挥重要作用，不仅能诱导宿主产生迟发型超敏反应，刺激淋巴细胞增殖，还可诱导宿主单核细胞早期分泌大量IL⁃12，对宿主抗隐球菌感染具有显著的保护效应。MR在对白念珠菌的吞噬过程和播散性念珠菌感染后的宿主防御过程中未见发挥作用，但MR基因敲除小鼠新生隐球菌感染时肺脏真菌负荷量及死亡率明显增加［32］，这可能与不同病原菌形成不同的适应性免疫应答有关。

DC⁃SIGN是Ⅱ型跨膜受体，存在一个凝集素识别结构域（CRD），与MR相似，DC⁃SIGN能够识别一些内源性配体和一些病原体，如白念珠菌、烟曲霉分生孢子和新生隐球菌［33⁃35］。尽管目前该受体在真菌感染方面功能的研究不多，但已有研究证实，其可介导病原真菌的摄取。DC⁃SIGN能够以Ca2＋依赖的方式识别糖基 （如高甘露糖结构），通过配体与该受体的四聚体特异性结合并形成多聚体依赖Raf⁃1激酶途径，从而诱导胞内信号转导，调节TLRs介导的应答反应并诱导免疫抑制细胞因子IL⁃10的高水平表达，Raf⁃1的激活在抗白念珠菌感染的免疫反应中是至关重要，可诱导Th⁃1和Th⁃17细胞反应。然而Raf⁃1信号通路并不是DC⁃SIGN所特有的，真菌触发Dectin⁃1也可使Raf⁃1信号通路激活。Gringhuis等研究发现，不同病原体与DC⁃SIGN结合可以激活Raf⁃1乙酰化依赖的信号途径，通过不同的TLRs来调节信号，这些信号通过树突状细胞的参与，调节获得性免疫来清除宿主体内的病原真菌［36］。

3 结 语

综上所述，树突状细胞除具有一定的杀菌作用外，更是宿主固有免疫和适应性免疫的枢纽，模式识别受体通过各自介导的信号转导通路激活相应的免疫应答，在对侵入机体的真菌的识别、吞噬、清除及免疫应答过程中发挥重要的作用。随着免疫抑制性疾病全球范围的流行及免疫抑制剂的大量应用，人类对真菌的易感性显著增加，致死性真菌感染性疾病的发病率与日俱增，通过对树突状细胞在抗真菌免疫中作用的深入研究，可为开创预防和治疗真菌感染的新思路提供科学依据。

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Dendritic cells in anti⁃fungal immunity

WANG Rui⁃li1，2，LIAO Yong1，AO Jun⁃hong1
（1.Department of Dermatology，General Hospital of Beijing Military Command，Beijing 100700；2.Anhui Medical University，Hefei 230032）

The number of life⁃threatening fungal infections has skyrocketed recently as a result of the abused of antibiotics，chem⁃otherapy drugs and immunosuppressive drugs，as well as the increased immunocompromised patients.Dendritic cells（DCs）are the most powerful antigen⁃presenting cells.As the bridge between the innate and adaptive immune system，DCs play a central role in rec⁃ognizing a variety of pathogens and presenting antigens.Many investigations demonstrate that DCs can effectively recognize fungal pathogens through several receptors on the cellular surface and promote the immune responses against invasive fungi.Here，we de⁃scribe the characteristics of the various DCs subsets，the way of DC recognizing fungi，and their functions in immunity against fungal pathogens.

dendritic cells；fungal infection；immune response

R 519

A

1673⁃3827（2015）10⁃0039⁃05

2014⁃08⁃03

［本文编辑］ 卫凤莲

国家自然科学基金（81201236），首都发展科研专项（首发2011⁃5021⁃04）

王瑞丽，女（汉族），硕士研究生在读，住院医师.E⁃mail：wangruilivv＠126.com

敖俊红，E⁃mail：aojunhong＠sina.com