低强度中频超声声动力治疗子宫内膜疾病的研究现状及应用前景*

商亚萍 岳 琦*

低强度中频超声声动力治疗子宫内膜疾病的研究现状及应用前景*

商亚萍①岳 琦①*

声动力疗法在众多治疗肿瘤的方法中是一种比较新颖的方法，是在光动力的基础上发展起来的，相对于光波，超声波穿透哺乳类动物组织的能力更强，因此声动力是一个更有发展前景的治疗领域。众多学者探究了声动力的临床应用，并在多学科取得了进展。由于女性生殖器与体腔外相通，更有利于发挥超声治疗局部作用，而声动力在妇科已有应用，期望能在治疗子宫内膜疾病方面取得更大进展。

声动力；高能聚焦超声；低频中强度超声；妇科疾病；子宫内膜

DOI∶ 10.3969/J.ISSN.1672-8270.2015.11.024

[First-author’s address] Department of Obstetrics and Gynecology, The Fourth Hospital, Harbin Medical University, Harbin 150000, China.

近年来，国内外的众多学者在研究关注声敏剂介导的声动力治疗技术(sonodynamic therapy，SDT)。声动力是在光动力的基础上衍生出的新兴治疗方法，具有毒副反应小，穿透力强的优点，是继手术、放射治疗及化疗之后的一种肿瘤治疗新方法。SDT是在特定的肿瘤组织注入声敏剂后，给予一定频率和强度的声波辐照，激活肿瘤组织中的声敏剂，并联合本身的辐射作用共同发挥物理和化学作用，从而诱导肿瘤细胞的凋亡，限制肿瘤的生长和减少肿瘤复发。

1 SDT研究现状

早在20世纪90年代初，Yumita等[1]在研究利用超声抑制小鼠肿瘤细胞生长的同时加入了声敏剂增加了抑制生长的效应，SDT的概念由此被提出。当时的研究表明，超声联合声敏剂抑制肿瘤生长的作用明显优于单用超声或声敏剂，血卟啉也成为了第一代声敏剂。而在逐渐应用于临床的过程中发现，声敏剂会造成很严重的光毒副作用，影响了SDT的临床效果和应用。随后学者们研究开发了第二代声敏剂，包括5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)、血卟啉单醚(HMME)等物质，活性和选择性都得到提高，降低了光毒副作用。许川山等[2]研制出的新型声敏剂既可定向到达肿瘤组织，又可以在互补处发挥裂解断裂作用，从而抑制癌基因的表达，实现基因治疗和SDT联合杀伤恶性肿瘤的目的，这是由于卟啉衍生物可以嵌合裂解核酸并且高亲和肿瘤组织。近期，Chen等[3]在实验中发现，脂质体蒿甲醚作为声敏剂可以显著增强声动力抗癌作用，因此青蒿素的衍生物可能成为新一代的声敏剂，以增强抗癌效应。

目前，SDT杀伤肿瘤细胞的机制主要包括了超声空化效应、产生自由基造成细胞损伤及破坏线粒体等，几种作用相互配合达到损伤肿瘤细胞的作用。在超声辐照时，肿瘤细胞发生超声空化，声敏物质在此过程中吸收能量，从低能态变为高能态，当回到低能态时，释放出大量的能量，激发产生不稳定的三价态血卟啉，三价态很快变为稳定的单价态，释放出氧自由基。氧自由基通过自身的强氧化作用，对肿瘤细胞造成伤害。同时，众多学者发现SDT诱导细胞凋亡作用中线粒体凋亡通路起了重要作用。Li等[4]和ZHANG等[5]在分别研究SDT对鼠C6胶质瘤及S180肿瘤细胞凋亡作用时，均发现两种细胞的线粒体发生了不同程度的性状改变。Wang等[6]在近期的研究中发现，由竹红菌素B介导的声动力作用于人肝癌细胞HepG2后，发现HepG2细胞的线粒体肿胀嵴和线粒体髓鞘样特征受到损伤，从而促进癌细胞的凋亡，抑制癌细胞的增殖。Su等[7]发现由原卟啉IX介导的声动力作用于人白血病细胞K562后，细胞发生了凋亡与自噬，并且细胞内积存了大量的活性氧物质，这些活性氧物质在凋亡与自噬起了重要作用。而SDT作用于不同的细胞发挥的不同机制，还需进一步的研究和探索。

2 SDT临床应用

在对SDT的作用进行更深入的实验和研究，以使其更多地应用于临床成为可能。YI等[8]应用SDT治疗了2例男性肝癌患者，其中，原发性肝癌患者的一般情况在治疗了1个月之后为良好，因治疗之前已发生肺转移且患者年龄较大而于2个月后死亡；另一例为十二指肠平滑肌肉瘤肝多发转移患者，在2个月治疗后，肝穿电镜检查示肿瘤细胞开始凋亡，而且肿瘤细胞形态明显发生变化。HUANG等[9]在治疗肝胆管细胞癌1例时采用了声动力疗法，患者行3个周期的GP化疗方案后，出现4级骨髓抑制，CT示肝内肿瘤有所增多增大，最大者约10 cm×10.3 cm×6.7 cm。一月余后复查PET/CT示：肝脏体积增大，其内弥漫分布多发高代谢病灶，最大约10.9 cm×12.3 cm×7.6 cm。考虑之前化疗的治疗效果不明显及副作用较大，采用声敏剂联合高强度聚焦超声刀治疗27次后，再次复查全身PET/CT示：①全身其他部位未见明显高代谢恶性病变征象；②肝门及腹膜后未见淋巴结转移征象；③肝内原病灶代谢减低效果明显，面积范围稍缩小，考虑肿瘤活性部分受抑。

声动力应用于妇科治疗也有一些进展[9]。于丽等[10]报道了3例胎盘植入的患者在接受3 d高强度聚焦超声治疗后进行清宫术，植入组织均被完全刮出，且无并发症出现。于坤等[11]在治疗胎盘植入2例时采用了同样的方法，亦效果良好。但由于样本量的缺乏，采用高强度超声治疗胎盘植入可行性还需要进一步探索。近期ZHOU等[12]实验证明，当化疗药物和声动力疗法联合作用于卵巢癌细胞时，即使是已耐药的细胞也凋亡显著，对于治疗已耐药的卵巢癌细胞提供了新方案的理论依据。

2.1 高频聚焦超声临床应用

声动力有高强度与低强度治疗区别，学者对高强度超声治疗的研究更为深入。由于人体组织的声阻不同，因此对声波吸收亦不同。脂肪等组织含水量较高为低吸收组织，富含蛋白质的组织如肌肉等组织则反之[13]。选用治疗的超声频率通常为0.75～3 MHz，其中最常用的频率是1 MHz或3 MHz。低频超声波的优点是组织穿透力较好，但聚焦能力较差。由于3～5 cm的深部组织主要吸收1 MHz的声波，因此较深组织或皮下脂肪较厚的患者选用此频率，而1～2 cm的浅表损伤则选用3 MHz[14-15]。高强度聚焦超声(highintensity focused ultrasound，HIFU)是一种非侵入性的治疗方法，在选好靶向治疗位置后，利用超声波聚焦在靶向位置，使靶向部位温度立即达到高温，从而达到靶向破坏病变之目的。

20世纪90年代初，HIFU吸引了许多国家投入大量资源进行研究，但聚焦超声治疗技术应用于临床的首次尝试是由我国重庆医科大学实现的，如今已有千余名患者接受了超声治疗。重庆医科大学附属第二医院及重庆市江北区第一人民医院于2003年1月至2003年5月对80例慢性宫颈炎患者进行了聚焦超声治疗，患者治疗后接触性出血及白带异常的症状可缓解至完全消失，治疗后，宫颈局部出现一过性的炎性反应，宫颈治疗后恢复正常的形态，且无瘢痕形成；刘玉娟等[16]对316例慢性宫颈炎患者分类，聚焦超声治疗后宫颈轻度糜烂总有效率为100%，中度糜烂总有效率为97.56%，重度糜烂总有效率为93.18%，总治愈率为74.05%，无严重不良并发症。王智彪等[17]的聚焦超声靶向损伤及是否影响再孕的动物实验研究表明，超声波终止早孕方法是有效的，且影响较小，超声波在发挥定点损伤的同时，并未影响动物的生殖功能；Pranima Maharjan等[18]及陈慧敏等[19]使用HIFU治疗子宫肌瘤及子宫腺肌病病例108例，总有效率为99%，疗效显著率为82.4%，无并发症出现。

2.2 低强度中频超声临床应用

低强度中频的超声在妇科的应用还不广泛，但也有学者注意到了低强度超声的优越性。Yu等[20]研究通过低强度超声增强顺铂对卵巢癌细胞杀伤作用发现，肿瘤细胞在超声的辐照下比正常细胞更易受损，这是超声用于肿瘤治疗的优越性，也是其安全性的理论基础。卵巢癌细胞3AO属于对超声敏感性高的肿瘤细胞，超声可抑制3AO的增殖，超声的空化作用使细胞的通透性增加，从而提高细胞内化疗药物的浓度。姚莉等[21]用不同强度中频超声照射宫颈癌CaSki细胞不同时间，细胞抑制率表现出一定的趋势，提示低强度中频超声对宫颈癌CaSki细胞有较强的杀伤作用。这些研究为低强度中频治疗子宫内膜疾病的研究奠定了基础。向君彦等在研究亚甲蓝介导的声动力对卵巢癌细胞的影响时发现，由亚甲蓝介导的声动力可以有效地杀伤卵巢癌细胞HO-8910，而单纯的亚甲蓝却未发现明显的细胞毒性，其实验中所采用的是低强度中频的超声，推断亚甲蓝介导的声动力是通过促进细胞凋亡从而发挥杀伤卵巢癌细胞的作用。Ninomiya等[22]创新地采用双频超声联合二氧化钛纳米颗粒作用于肝癌细胞，发现与单频超声实验比较，肝癌细胞生长下降46%，并且产生了更多的氧自由基物质，有效地损伤肝癌细胞。

3 展望

女性生殖器与体腔外相通，为超声的靶向照射治疗提供了方便。已经有学者注意到低强度中频超声在妇产科领域应用的可行性，但对超声治疗不同疾病的具体操作方案有待进一步深入研究。低强度中频超声治疗安全有效，既可独立地成为一种治疗方法，也可配合手术、放射治疗及化疗进行辅助治疗。随着对声动力疗法的逐渐认识，低强度中频超声治疗的安全性和有效性会进一步得到提高，其在妇科领域的应用范围会更加广泛，在治疗子宫内膜疾病也会取得进展和突破。

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Research on status and application prospects of sonodynamic therapy with intermediate frequency low-intensity ultrasound used to treat endometrial disease

SHANG Ya-ping, YUE Qi
China Medical Equipment,2015,12(11)∶75-77.

Sonodynamic therapy in many treatment methods of tumors, is a relatively new approach. Sonodynamic therapy as a treatment method is developed on the basis of photodynamic therapy. Compared to the lightwave, the ability to penetrate mammalian tissue of ultrasound is stronger. So sonodynamic therapy is a more promising therapeutic area. Many scholars have explored the clinical applications of sonodynamic therapy, and progress has been made in many areas. Because the female genitalia is connected the outside of body, it is more conducive that Sonodynamic therapy play a partial role. Sonodynamic therapy has some progress in the application of gynecology, and we hope it would have more progress in the treatment of endometrial disease.

Sonodynamic therapy; High intensity focused ultrasound; Intermediate frequency low-intensity ultrasound; Gynecological diseases; Endometrial

商亚萍，女，(1988- )，硕士研究生。哈尔滨医科大学第四附属医院妇产科，从事妇科肿瘤治疗方面研究。

1672-8270(2015)11-0075-03

R445.1

A

2015-03-17

哈尔滨市科技局(2014RFXGJ035)“血卟啉声动力疗法对子宫内膜癌的凋亡及转移的研究”

①哈尔滨医科大学第四附属医院妇产科 黑龙江 哈尔滨 150000

*通讯作者：yueqi876@sohu.com