全面加强药用辅料监督管理

王　姝　李松波　张　颖　富晓楠　梁　健.辽宁省食品药品监督管理局行政服务中心,辽宁沈阳　0003;.江西中医药大学,江西南昌　330004

全面加强药用辅料监督管理

王姝1李松波1张颖1富晓楠1梁健2
1.辽宁省食品药品监督管理局行政服务中心,辽宁沈阳110003;2.江西中医药大学,江西南昌330004

药用辅料是影响药品质量、安全性和有效性的重要成分。该文在分析我国药用辅料管理现状的基础上,结合该省注册监管的实际情况对国家食品药品监督管理总局出台的《加强药用辅料监督管理有关规定的通知》进行进一步解读,并对完善药用辅料的监督管理提出了一些思考和完善措施,以期为监管部门和企业提供有效参考。

药用辅料；监督管理；供应商审计；备案

据统计全球目前由于药用辅料使用不当已经引发多起药害事件,如2006年巴拿马某制药公司应用被有毒物质二甘醇污染的止咳糖浆导致107人死亡；同年我国某制药公司在生产“亮菌甲素注射液”时将有毒化工原料二甘醇取代药用辅料丙二醇,致使21人无辜死亡；2012年曝光的“毒胶囊事件”由于铬超标再次引起公众关注,使得国内外监管机构、产业界和社会对药用辅料监管的力度不断加大[1]。同年8月,国家食品药品监督管理总局根据国内药用辅料发展状况颁布《加强药用辅料监督管理有关规定的通知》(以下简称《规定》),规定各地方局督促行政区域内相关企业严格遵照执行并做好监督管理工作,以期进一步加强药用辅料生产和使用管理,确保药品质量。

1　药用辅料管理现状

根据《药品管理法》有关规定,药用辅料主要是药品生产或调配时用于赋形或者添加剂,构成药物制剂的一个重要部分。由于它的含量在制剂中较高、样式又多,所以也会对药物的安全性和有效性造成一定的影响。

国务院于2004年6月发布第412号令,明确保留了药用辅料注册的行政许可项目,国家总局对药用辅料自成立以来一直实施批准文号管理,但是并未单独制定明确的《药用辅料注册管理办法》。2005年6月国家总局为了暂时规范企业药用辅料的注册申报行为,初步制定出台了《关于印发药用辅料注册申报资料要求的函》,文件仅对申报资料作以简单要求,对药用辅料注册管理的指导意义非常局限。2005年7月,国家局印发了《药用辅料管理办法 (试行)》(征求意见稿),但正式执行的《药用辅料管理办法》仍未出台。

2006年3月国家食品药品监督管理总局颁布《药用辅料生产质量管理规范》,其中对于机构、人员和职责、厂房和设施、设备、物料、卫生、验证、文件、生产管理、质量保证和质量控制、销售、自检和改进等方面明确规范,要求企业严格执行。上述规定让许多药用辅料生产厂家误解为文件中并未指出强制执行,仅仅“参照执行”,对他们而言也可以解释为“不要求执行”；同时对于多数规范性辅料生产企业,由于没有相关国家总局正式的实施指南出台,他们也只能对药用辅料参照原料药的《药品生产质量管理规范》(以下简称GMP)自行进行管理。

2　加强药用辅料监督管理的探讨

2.1加强药品注册申报对药用辅料的管理

对于药品制剂生产企业提交的有关药品注册的各种供应商、药用辅料种类、供应商审计结果还有质量标准的材料应该齐全,并且需要补充申请对于有变更辅料的药物,还要对其进行相应的研究,只有提交的资料和供应商审计结果通过后获得药监局审批才能够使用；相应的如果供应商没有改变辅料种类,则只需要向升级药监局提供相关资料界审计结果备案即可。以上规定均是国家药监总局在《规定》中的对于药用辅料的规定[2]。

2.1.1严格审计制剂生产企业的药用辅料供应商 《规定》在“药品注册”和“变更药品处方中已有药用要求的辅料”的两项申请中首次增加药用辅料的供应商审计结果资料,此举措一方面从法规的层面上对企业行为加以约束,规定制剂生产企业应重视并加强对药用辅料采购时供应商的审计工作,另一方面表明国家总局已日渐加强对药用辅料管理的重视,并由简单对资质及检验报告的静态管理逐步发展为对药用辅料生产过程以及整个供应链条的动态管理。

2.1.2增加药用辅料供应商变更备案申请 国家总局首次规定对“仅变更辅料供应商不改变辅料种类”的情形在各地方省局进行备案管理,但对备案的具体资料要求并未做详细规定,各省局可以根据辖区内药用辅料管理的特点及具体情况,相对延伸的制定出符合辖区内品种特点及风险控制的药用辅料变更备案的管理规定,并指导制剂生产企业依据规定贯彻执行。

该省自2013年2月1日起执行《规定》,至今共受理31件药用辅料变更备案申请。2013年受理的变更备案申请为1 件,2014年为30件,受理数量上的大幅度增加表明药品生产企业已逐渐增强对药用辅料变更供应商审计的重视,企业已经由初期被动的在GMP检查后整改申报,逐步上升为在辅料供应商拟变更时的自主性申报。目前我省的药用辅料供应商的变更备案申请事项已逐渐步入正轨,并已确定为我省常态化的备案事项之一。

2.2加强药用辅料生产使用全程监管

2.2.1各级地方药品监管部门严格落实监管责任 药品制剂生产企业是药品质量的第一责任人,因此地方各级药品监督管理部门对辖区内的药品制剂生产企业的日常监管至关重要。该省逐级加强相关监管人员的培训,在GMP检查、现场核查和日常监督时主要是检查药品制剂生产厂家有没有按照核准的工艺处方生产药品；有没有严格按照供应商审计规定详细审计药用辅料生产厂家；有没有按规定对所使用的药用辅料进行全面的质量标准检查；有没有私自更换药用辅料种类；供应商更换时有没有按规定要求到当地省局备案等,通过对药品制剂生产企业的严格监管加强对药用辅料在生产使用全过程的控制。

2.2.2地方各级药品监管部门应加强药用辅料生产监管 药用辅料生产是安全风险最高监管难度最大的环节。据了解,在我国的550多家药品生产企业一共应用的辅料品种有540多个,其中有187中药品获得了批准文号,占到了药用辅料标准总数的32%；其中获得药品生产许可证的药品生产企业制造的辅料品种占19%(包括自制自用的注射用水),剩下的是化工厂生产占45%,食品生产企业占22%,其他生产为14%[3]。由此可知,拥有药品监督管理部门颁发的《 药品生产许可证》仅仅是很少的企业,另外执行《 药用辅料生产质量管理规范》的辅料生产厂家也是少之又少,目前各级药品监管部门还没有能力有效的监管所有的药用辅料生产企业,因此尽快制定一个完善的符合我国国情的辅料安全保障体制至关重要。

此次《规定》第一次指出药用辅料生产企业需强制执行《 药用辅料生产质量管理规范》,完善自身质量管理体系。我省依据国家总局的要求,预初步制定省内的《药用辅料生产质量管理规范指南》,主要审查辖区内药用辅料的生产是否有违《药用辅料生产质量管理规范》；原材料质量是否能够过关；有没有严格依照核准或备案的工艺进行生产；批号管理制度和出厂检验制度是否完善。拒绝接受检查的企业,建议药品制剂生产企业不能使用其生产的药用辅料。

2.3统一药用辅料批准文号管理

目前国产药用辅料普遍以4种批准文号的形式存在。1998年以前,药用辅料由卫生部和省级卫生局审查批准“,卫药准字”是药用辅料的批准文号形式；国家药监局组建后,药用辅料交由国家药监局和省级药监局负责审批或备案,批准文号的形式分别为“国药准字F”和“省药准字F”[1]；同时,国家局对于按照原料药管理的药用辅料依照药品管理,发给“国药准字”的批准文号；许多药用辅料目前没有取得任何批准文号。严重的还有化工试剂、食品添加剂等。

药用辅料批准文号管理的混乱必然导致质量控制标准的不一致、市场违法违规无统一处罚标准等一系列问题。期望有关部门在加强药用辅料监督管理的同时,加快对药用辅料批文的进行清理整顿并出台完善《药用辅料注册管理办法》,分级分类的对不同种类的辅料以及其他高风险辅料产品建成行之有效的注册管理体系,同时加快建立药用辅料的全文号管理制度,以真正确保其后续产品的质量安全。

2.4加强药用辅料标准管理

据调查显示,我国现有的药用辅料使用标准还不到所有使用药用辅料的30%,目前所有药品生产企业一共有543种可以使用的药用辅料,占药用辅料标准的26.9%[4]。2010版中国药典与2005版相比,收载药品辅料品种的数量原来的72个变成132个,逐渐规范化,辅料的质量标准不断提高,但依然有品种数量不足、品种系列化不够、系列化品种未分型收载、收载项目不全、级别不清、表述不一、不够完善等问题[1]。建议相关部门组织国家药典委员会和各级药品检验部门积极开展药用辅料质量标准制修订工作,使药用辅料国家药品标准及时发布,研究制定出数量更多、质量更规范的符合中国实际情况的药用辅料推荐标准。

2.5规范药用辅料经营企业监管

目前,我国药用辅料供应流通环节较为混乱, 缺乏对药用辅料经营商资质、辅料经营行为的相关规范,造成了相当大的安全问题给药用辅料使用者。以“齐二药”为例,该事故出现的主要原因正是由于辅料经营企业进行违规销售所造成的。

我国《药品经营质量管理规范》的主要监管企业涵盖药品批发企业和药品零售企业,几乎不包含适合于药用辅料经营企业的管理制度[5]。目前,我国《药品经营许可证》和GSP证书上经营范围包括中药材、中药饮品、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素原料药及其制剂、生化药品、生物制品、麻醉药品、精神药品和医疗用毒性药品,在经营范围上尚未体现药用辅料的经营项目。在此呼吁国家总局及时拟定出台配套的《药用辅料经营许可证管理办法》和《药用辅料经营质量管理规范》,真正实现其在生产、经营和使用等各个环节的全过程监管。

2.6注重基础数据库建设,建立诚信管理机制

目前国家总局网站在“数据查询”模块中未设立药用辅料的查询端口,各省局监管人员和制剂生产企业对国内现有的药用辅料品种信息知之甚少,这样就导致省局工作人员在制剂生产企业的药用辅料监管上存在盲点以及制剂生产企业在获悉药用辅料生产相关行业真正信息方面的匮乏。这就需要国家总局和各省局指导药用辅料生产企业积极填报药用辅料生产信息,将信息及时用于健全国家级的药用辅料数据库,为日后指导各药品行业全面掌握药用辅料生产和使用提供动态数据。

建议国家总局在建立药用辅料基础数据库的同时,还应加强在公众平台上提供药用辅料生产商的信用档案,将各级监管部门对药用辅料生产厂家的检查和抽验情况及时准确的公布,为药品制剂生产企业和相关行业在选用辅料时方便信息参考,同时也变相制约了药用辅料生产企业的不法行为。同时还应鼓励社会公众参积极地参与监督管理工作,支持行业协会的发展、鼓励公众和第三方机构对所获悉的药用辅料的违法违规行为实施长期有效监督并举报,使药品及药用辅料的质量安全得到维护。

[1] 马兰,王欢,Justin Uratani.中美欧药用辅料监管比较分析[J].中国新药杂志,2012,21(22):2612-2622.

[2] 国家食品药品监督管理局.国家食品药品监督管理局关于印发加强药用辅料监督管理有关规定的通知[Z].2012-08-01.

[3] 肖盼盼,刘雁鸣.我国药用辅料现状及国内外监管对比[J].中国药事,2014,28(2)：128-133.

[4] 白彦明.我国药用辅料的现状及对策[J].北方药学,2014,11(10):95-97.

[5] 刘晓丹,杨悦.我国药用辅料管理中存在的问题及应对策略[J].中国新药杂志,2012,21(13):1448-1452.

Comprehensively Strengthening the Supervision and Management of Pharmaceutic Adjuvant

WANG Shu1LI Songbo1ZHANG Ying1FU Xiaonan1LIANG Jian2★
1.Administrative Service Center, Liaoning Food and Drug Administration,Shenyang,Liaoning Province,110003,China;2.Jiangxi University of traditional Chinese Medicine,Nanchang,Jiangxi Province,330004,China

Pharmaceutic adjuvant is the impact of drug quality, safety and effectiveness of important components.Based on the analysis of management status of pharmaceutic adjuvant of our country,Combined with the actual situation of the province registered supervision, the State Food and Drug Supervision Administration issued《 strengthening the supervision and management of pharmaceutic adjuvant relevant provisions of the notice》further reading,And some thinking and improvement measures are put forward to improve the supervision and administration of pharmaceutic adjuvant,In order to provide effective reference for the regulatory authorities and enterprises.

Pharmaceutic adjuvant;Supervision and administration;Supplier audit;Keep on record

R19

A

1672-5654(2015)02(b)-0070-03

王姝(1982-),女,天津人,硕士研究生,主管药师,从事药品、药用辅料、保健食品研究工作。

梁健(1982-),男,博士,讲师,从事药物分析研究工作。

2014-11-09)