SAH后早期脑血管痉挛危险因素的研究

【摘要】通过近几年的研究表明，蛛网膜下腔出血（SAH）后早期脑损伤是导致患者致残、致死的主要原因。SAH后脑血管周围环境的变化可能是导致急性CVS之元凶，其发生机制目前普遍认为包括机械刺激引起氧分压的改变、化学因素的刺激引起的血管收缩作用、SAH后红细胞崩解释放的氧合血红蛋白刺激血管平滑肌细胞发生收缩反应。该疾病的致病机制并没有得关研究文献进行表明。为此本文予以综述。

doi:10.3969/j.issn.1674-9316.2015.02.011

工作单位：030001山西医科大学第一临床医学院临床医学系

▲通讯作者：任旭东　E-mail：174278624@qq.com

Early Risk Factors for Cerebral Vasospasm after SAH

YANG Hai　REN Xudong　First Clinical College of Medicine，Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China

【Abstract】

The studies in the past decades have found that early stage brain injury of subarachnoid hemorrhage is the main reason to cause patients’ death and disability. The changes of microenvironment around the blood vessel can be one of the main culprits to result in acute CVS.The mechanism is now generally considered to include oxygen partial pressure changes due to mechanical stimulation leads ，vasoconstriction caused by chemical factors and vascular smooth muscle contraction owing to hematoglobulin released from red blood cells disintegration. However，its specific mechanism is still unclear. This review will elaborate on the specific mechanism.

【Key words】Subarachnoid hemorrhage，Early brain injury，Early vasospasm

蛛网膜下腔出血在临床中是急性脑出血的主要表现形式，该疾病具有较高的致死率与致残率。其年发生率约9/10万人 ［1］，且好发于中年人群（平均年龄为55岁），给家庭和社会带来了多方面的负担。早期脑损伤（early brain injury，EBI）指SAH发病后72小时内脑组织发生的直接损伤，包括迟发性脑血管痉挛出现之前的脑内组织发生的一系列病理生理学变化：颅内压升高、全脑血流量减少而缺血、血脑屏障的破坏、脑水肿、急性脑血管痉挛、微循环功能障碍和脑组织细胞死亡等变化 ［2-3］，虽然这种损伤发生于出血后即刻，但其影响却持久。据研究表明，在早期脑血管痉挛（CVS）是影响预后致残或致死的重要因素。针对该现象，笔者在下文进行相关综述。

1　机械刺激

1.1　SAH发生之后机械刺激会导致患者血管产生收缩

脑动脉缺乏外弹力层及滋养层血管，可能通过外膜上微孔从血液和脑脊液中吸取物质，因此当ASH后颅内压力（ICP）迅速上升使脑组织和脑血管造成机械性压迫，造成全敏感的脑血管立即发生血管急性收缩。SAH在临床中会表现为急性脑血管痉挛。患者颅内压的高低在一定程度上影响了出血程度的严重，当患者颅内压得到升高，那么患者的脑血流量就会得到减少，脑灌注压下降，氧分压也由此会产生降低，造成这种现象的原因主要是患者颅内压的升高会致使脑血流量降低，并且氧分压的降低也会导致患者体内的血液黏度增加，血管壁得到破损，从而形成血小板聚集 ［4］。

1.2　血脑屏障（BBB）得到破坏

近几年，很多国内学者对BBB进行了研究，并一致认为神经血管单位是由神经元、星形胶质体、小胶质体、血管内皮细胞、周细胞以及脑组织所组成的 ［5］。当发生SAH之后，这一动态环境将被打破，并且会引发各种生理上的变化，比如，星形胶质细胞会变得肥大，并释放出各种炎症因子以及神经毒性物质，内皮细胞则会分泌出金属蛋白，从而对患者的基底膜产生破坏，而周细胞则会释放非常多的氧自由基 ［6］。再者SAH是一种血管损伤性疾病，神经细胞和血管是互相依赖的。由此可知当SAH发生后，BBB的损伤引起早期脑血管痉挛理论上是支持的。

在临床中发现约8%的SAH患者在入院CT扫描发现全脑水肿，在SAH后的6 d内，12%的患者出现明显的脑水肿 ［7］。在动物实验中可以得知，动脉瘤出现劈裂之后的24 h内会使脑组织形成弥散性水肿 ［8］。出现SAH之后，患者会产生细胞毒性脑水肿以及血管源性脑水肿，而血管源性脑水肿会在全脑缺血会引发脑细胞凋谢，从而会导致病情加重 ［9］。从分子的角度而言，是细胞之内的第二信使在启动凋亡信号之后所引发的血脑屏障的破坏。Park等 ［10］发现，实验性SAH后血管内皮细胞的凋亡可加重BBB的通透性，抗凋亡治疗可减轻SAH后EBI。SAH后血性脑脊液和脑组织中血管内皮生长因子的水平和表达升高，提示血管内皮生长因子可能参与BBB的破坏。

除此之外，在根据动物实验中可以得知，SAH后EBI过程中会出现各种基质金属蛋白酶，并且与BBB的损伤专刊成正相关，能够提示多种基质金属蛋白酶参与到SAH后的EBI病理之中。在EBI的发展过程中，各种因素导致脑水肿，反之脑水肿又促使颅内压的进一步升高脑血流量的降低会加重脑缺血，使内皮细胞的损伤进一步严重，引起血管的收缩，加重脑水肿，脑血流量继续降低，如此反复恶性循环，导致患者死亡。

2　化学因素

2.1　一氧化氮（NO）

NO广泛存在于神经细胞内，主要通过构成型一氧化氮合酶（cNOS）作用于L-精氨酸产生。SAH后刺激诱导型NO合酶过度激活，产生损害作用的过氧亚硝基，后者可加速血凝块降解，并破坏血脑屏障，引起平滑肌细胞受损并加重血管收缩。Caner等 ［11］研究中证明SAH后10 min以内脑内组织含量明显降低，引起脑血管收缩和血管腔血小板聚集，进而CBF减少，导致脑组织早期损伤。NO介导细胞损伤机制包括 ［12］：①聚合酶的活化，加速细胞内β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸及三磷酸腺苷消耗，导致细胞死亡。②线粒体损伤、Na-K泵及Cal离子通道失控导致轴索变形。

2.2　ET-1

ET-1是一种有效的血管收缩物质，在脑组织中血管内皮细胞、神经细胞、星形胶质细胞核巨噬细胞分泌，包括ET-A、ET-B1和ET-B2三种受体，参与脑血管痉挛主要物质。目前支持该观点的研究有 ［13］：①ET-1可引起血管持久收缩；②aSAH发生数分钟后便可在脑脊液和血浆中检测到浓度升高，其受体浓度一般在24～48小时后增高；③促进ET-1的释放的介质在早期也增多；④ET-1和NO是维持脑血管收缩/舒张平衡的重要物质，aSAH早期ET-1浓度上升常伴有脑组织NO浓度下降，导致脑血管痉挛、早期缺血性损伤；⑤ET-1可以降低Na/K ATP酶活性；⑥ET也会在一定程度上导致血管壁的形态产生变化。

2.3　钠离子降低

aSAH在初期阶段会有30%～45%的患者出现血钠降低的现象，并且有84%的低钠血症患者容易发生脑血管痉挛 ［14］。低钠血症可加重脑水肿，严重低钠时会导致脑组织缺血性损伤其机制仍不明确，多考虑脑耗盐及抗利尿激素分泌失调原因导致。

2.4　血钙降低

维持血管肌细胞的动作电位始终离不开钙离子。在aSAH早期脑实质、脑血管内皮细胞及平滑肌细胞内钙离子正常平衡遭受破坏，导致钙离子进入细胞内使钙离子浓度短时期内升高，导致血管痉挛。临床上会给予患者钙通道阻滞剂—尼莫地平，用来防止患者出现脑血管痉挛现象，但是根据SAH的最新指示，尼莫地平在疗效并非源自治疗血管痉挛 ［15］。

2.5　低镁血症

目前研究 ［16］证实镁离子的药理作用包括舒张血管、抗血小板聚集、抑制兴奋性氨基酸的释放及ET-1的合成。发病48小时内镁离子降低致细胞内钙离子增多，神经递质释放、血管收缩机脑组织早期损伤。提高血浆镁离子浓度有助于防止EBI发生。

2.6　炎症反应

SAH以后细胞因子、黏附分子、趋化因子等炎性介质参与早期脑损伤血管痉挛 ［17］。在数小时内，炎症因子快速上升后保持一个较高水平，与白细胞结合，使巨噬细胞、粒细胞等在血管外面聚集，导致脑血管痉挛。炎症是活体组织对损伤组织的一种肌体反应，其中包括酶的活化、介质上的释放、体液中的渗透、细胞产生的迁移现象、组织的损伤以及修复等。但是，由于细胞在修复过程中炎性反应也会出现不利的一面，研究中表明白细胞的计数增加是CVS所产生的独立危险因素，并且也有报道指出，aSAH之后的CVS患者的循环免疫复合物以及脑脊液的成分得到增高 ［18］。Dumont等研究表明脑血管痉挛的程度与炎症介质的含量成正相关。

2.8　氧化反应

在SAH之后，红细胞在破裂之后所释放出的血红蛋白氧化能够形成高铁血红蛋白，并且整个反应过程会出现氧自由基以及过氧化氢 ［19］。其发生机制有：①血脑屏障（BBB）破坏，在氧化应激中均可累计神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、血管内皮细胞、周细胞以及维持脑组织完整性的基质组成的动态微环境导致EBI；②对血管平滑肌以及皮细胞产生损伤；③通过花生四烯酸的脱氧合酶以及环氧合酶能够产生致痉挛的物质 ［20］。

2.9　血小板异常聚集

aSAH后血小板较早的被激活后聚集在脑实质微小血管内，引起CBF下降；血小板在聚集之后所产生的血管活性物质能够使血管产生痉挛现象；在近几年的研究表明中，血小板所释放出的金属蛋白等胶原酶能够对血管壁的蛋白产生破毁作用；当组织细胞的内皮产生损伤的时候，会导致血小板聚集，引发恶心循环；以上途径均可进一步加重EBI。

2.10　高血糖因素

aSAH患者入院时由于应激可引起血糖偏高，但糖尿病患者交易发生EBI。Coppadoro等 ［21］研究在Hunt-Hess分级中，IV、V级患者，高血糖是引起早期脑损伤的独立危险因素。其发生原因仍不明确。在临床工作中发现，当血糖控制在7.0 mmol/L以下，患者发生早期脑损伤的几率便下降，但是现在仍然没有试验得以验证。目前认为 ［22］与胰岛素β细胞短暂功能失调、胰岛素抵抗有关，高血糖能加重脑组织酸中毒、自由基大量产生导致缺血性脑损伤。

3　氧合血红蛋白刺激

SAH后红细胞后释放出氧合血红蛋白（OxyHb）是致血管痉挛主要物质之一。脑血管痉挛可能是OxyHb介导的超氧自由基、过氧化氢和单线态分子氧引起平滑肌收缩 ［23］。Zacharia等研究发现 ［24］超氧自由基、过氧化氢和单线态分子氧参与了细胞蛋白质的损害和DNA的毒害作用。目前研究 ［25］发现在血红蛋白铁、脂质过氧化物在氧自白基对脑血管收缩和结构造成损伤过程中发挥了重要作用，可能的机制为脂质过氧化物反应中使生物膜破坏，抑制血管内皮细胞释放内皮源性舒张因子NO，同时加快内源因子NO的清除，促进血管内皮产生ET等，干扰血管舒张功能，导致脑血管的痉挛。细胞膜所具备的通透性在得到增加的时候，会在酶物质的影响中产生多种血管收缩物质。

4　结语

EBI的CVS发病机制具有复杂性，并且会涉及到诸多分子之间的相互作用，目前，这种作用机制的基本原因还不清楚，只仅仅局限与动物实验之中，在临床中，也没有对SAH后EBI患者采取有效的治疗措施。因此，SAH后EBI的CVS研究有待于进一步深入探索，从而达到延缓或阻止疾病进程，降低SAH病死率的目的。