成年内源性神经前体细胞增殖、分化、定向迁移的可能机制

成年内源性神经前体细胞增殖、分化、定向迁移的可能机制

章洁1潘治斌2徐仁伵1

(南昌大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室，江西南昌330046)

关键词〔〕内源性神经前体细胞；增殖；分化；定向迁移；机制

中图分类号〔〕R741.02〔

基金项目：国家自然科学基金资助项目(No.30560042，81160161)

通讯作者：徐仁伵 (1969-)，男，博士生导师，教授，主任医师，主要从事肌萎缩侧索硬化和帕金森病发病机制和防治的相关研究。

1南昌大学第一附属医院神经内科

2九江市第一人民医院神经科

第一作者：章洁 (1981-)，女，讲师，博士，主要从事肌萎缩侧索硬化和帕金森病发病机制和防治的相关研究。

神经前体细胞(NPCs)具有三个极其重要的特征〔1〕：(1)能自我更新，拥有理论上无限产生后代的能力；(2)是增殖性的细胞，能持续有丝分裂；(3)是多潜能细胞，能分化为中枢神经系统(CNS)不同的神经外胚层谱系，包括大量不同的神经元和神经胶质亚型。根据McKay〔2〕的定义，成年大脑内的多潜能NPCs/神经祖细胞是增殖性细胞，其自我更新能力比神经干细胞(NSCs)更局限，可分化为至少两种不同的细胞谱系；而谱系特有前体/祖细胞是指那些只能分化为某一种细胞谱系(如神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞)的细胞。前体细胞是一个较为宽泛的概念，在McKay等的定义里〔1，2〕，前体细胞是指发育过程中任何一个先于另一个细胞出现的细胞，所以NPCs既包括多潜能的NSCs、祖细胞，还包括谱系特有的神经祖细胞、前体细胞。本文将就成年内源性NPCs增殖、分化、定向迁移的可能机制作一综述。

1成年CNS内源性NPCs增殖、分化、定向迁移

成年CNS内源性NPCs增殖、分化、定向迁移是指从NPCs产生功能性神经细胞的过程〔3〕。传统观念认为这个过程只存在于哺乳动物胚胎和围生阶段〔4〕。Altman等〔5〕的研究第一次开创性地提供了解剖学证据，证明在出生后大鼠海马体内存在新产生的齿状回颗粒细胞。Paton等〔6〕首先证实成年鸣禽前脑尾侧新纹状体的背内侧部确有新神经元的形成，并且这些新生的神经元在CNS内发生了功能性的整合。Richards等〔7〕创造性地建立了体外培养成年哺乳动物脑内NSCs的方法，不仅证实了成年哺乳动物脑内存在NSCs，还为体外建立NSCs系提供了可能。一种核苷酸类似物溴脱氧尿嘧啶核苷(BrdU)作为谱系示踪剂的应用，使成年内源性NPCs增殖、分化、定向迁移的研究领域发生了质的飞跃，并最终确证在几乎所有哺乳动物包括人类大脑内有长达终生的持续神经发生的存在〔8〕。当前人们公认的事实是：生理状态下成年哺乳动物的内源性NPCs增殖、分化、定向迁移局限于大脑两个区域，即海马齿状回的颗粒下区(SGZ)和侧脑室外侧壁的脑室下区(SVZ)，它是一个动态、协调的过程，受各种生理、病理、药理刺激的调节。生理状态下成年CNS其他区域内的内源性NPCs增殖、分化、定向迁移极其有限，但能被损伤激活〔9〕。SGZ和SVZ两区域NPC最大的区别在于SGZ区NPCs不能长距离迁移，而位于SVZ的NPCs可以长距离迁移，这使得SVZ的NPCs区别于海马NPCs成为研究神经细胞增殖、迁移和分化的最佳模型〔10〕。新的齿状回颗粒细胞产生于SGZ，而新神经元产生于SVZ并沿吻侧迁移流(RMS)朝嗅球区迁移分化为嗅觉中间神经元〔11〕。

1.1成年SVZ区内源性NPCs的增殖、分化、定向迁移

1.1.1SVZ区NPCs的种类大多数学者认为只有来源于SVZ的细胞才能自我更新并产生神经元和神经胶质细胞〔12〕。在成年哺乳动物SVZ区，共有四类细胞：室管膜细胞(E型细胞)、星形胶质细胞(B型细胞)、过渡-扩增细胞(TAC)(C型细胞)和成神经细胞(A型细胞)〔13，14〕。室管膜细胞分布在侧脑室壁，有多根运动纤毛，其摆动可参与控制侧脑室的脑脊液流动。位于SVZ区的神经胶质酸性蛋白(GFAP)表达阳性的星形胶质细胞能产生新神经元和少突胶质细胞〔15〕，也能产生被称作TAC的NPCs，担当了干细胞的角色。TAC被认为是介于成体干细胞与其终末分化子细胞之间的一类祖细胞或前体细胞〔16〕，增殖活跃，能产生成神经细胞。成神经细胞形成链式聚集体，循RMS朝嗅球区迁移、分化。因为缺乏相应的特殊标志物，成年SVZ区NPCs的鉴别和分类仍很困难，但GFAP+的星形胶质细胞能表达诸如Musashi，LeX/ssea-1，Sox2，Id和Nestin等NSCs标志物〔13，17～19〕。

1.1.2SVZ区的内源性NPCs增殖、分化的调节几种胞外信号及其下游通路协同调节SVZ区NPCs的增殖和分化。侧脑室狭窄的空间里排列着众多SVZ区NPCs，NPCs间近距接触并相互作用，影响彼此的增殖状态。例如，NPCs表面的碳水化合物能调节成年SVZ区NPCs间的相互作用，碳水化合物连接蛋白(Galectin-1)是各种NPCs的关键调节物，由成年SVZ区GFAP+的星形胶质细胞分泌〔20〕。Galectin-1缺乏将减少SVZ区的NPCs增殖，而注入外源性Galectin-1将激活其增殖，这表明Galectin-1能积极调节SVZ区NPCs的增殖。酪氨酸激酶受体-配体系统对于NPCs间的相互作用也很重要，如酪氨酸激酶受体(EphA/B)，虽然其下游信号分子未知，但已得知受体本身是在SVZ区表达并能调节NPCs增殖〔21〕。

Notch信号途径是许多细胞间相互作用的另一关键因素。在胚脑发育阶段，Notch是维持NPCs最具决定性的调节剂。Dlk1是一种Notch配体，在出生后SVZ区的GFAP+星形胶质细胞内表达，并能维持NPCs〔22〕。即使是在成年大脑内，Notch信号活动依然能在SVZ区的GFAP+星形胶质细胞内被观察到。在表达nestin的细胞里，Notch信号途径的组分之一Rbpj的条件性敲除能导致SVZ区NPCs的彻底丢失〔23〕。SVZ区NPCs内的Notch信号途径也受外界因素调节，例如，增强的表皮生长因子(EGF)受体(EGFR)信号同时降低了SVZ区Notch1的表达和GFAP+NSCs的数量，但增加了TAC的数量，说明在Notch和EGFR通路间的相互作用调节了NSCs/NPCs数量的平衡。此外，色素上皮衍生因子由SVZ区室管膜细胞和血管分泌，能在Notch活动较弱的GLAST+Sox+的NPCs内增强依赖Notch的靶基因的转录，包括Hes1和Egfr，证明了成年SVZ区NPCs的血管调节由Notch信号介导。

NPCs广泛地分布于SVZ区并能产生各种类型的嗅脑神经元，它们可能有清楚的区域专一性。Shh信号途径局限于成年SVZ区的腹侧区域，是早期神经发育腹轴的决定因素，也决定了NPCs的腹侧专一化，这些NPCs能在嗅球区产生特殊的神经元后代〔24〕。 胚脑发育过程中背轴的决定因素-成骨蛋白(BMP)信号途径也被认为与成年SVZ区的内源性NPCs增殖、分化、定向迁移相关〔25〕，虽然这一途径是否决定NPCs的背侧专一化还不清楚。Shh、BMP等通路进行的区域专一化能调节NPCs的增殖，有助于神经元后代的多样性。

Wnt蛋白是哺乳动物神经发育过程中重要的可溶性调节剂，它有两条清楚的下游通路。经典的Wnt通路由β-catenin介导，β-catenin同时起着细胞骨架成分和转录因子的作用。在缺乏Wnt刺激时，β-catenin会被酪蛋白激酶Ⅰ和糖原合成酶液酶3(GSK3)β磷酸化，并持续被泛素蛋白酶系统降解。 然而，Wnt介导的GSK3β的抑制作用阻止了β-catenin的降解，随之非磷酸化的β-catenin移位到胞核，促进对发育有重要作用的基因的转录。应用Axin抑制蛋白2(Axin2)-d2增强型绿色荧光蛋白小鼠可在体内监测到β-catenin的激活，经典的Wnt/β-catenin信号途径在成年SVZ区的星形胶质细胞和TAC内被激活〔26〕，注射携带了活化型β-catenin或高度选择性GSK3β抑制剂的逆转录病毒均可激活Wnt/β-catenin信号途径，促进TAC的增殖，最终导致嗅球区新神经元数量的增加。这些结果表明Wnt/β-catenin信号途径能在成年SVZ区积极调节NPCs的增殖。

另一方面，非经典Wnt通路由Wnt/平面细胞极性(PCP)信号途径介导，通过c-Jun氨基末端激酶(JNK)和Rho GTP酶调节细胞骨架的动态变化和细胞极性。Diversin是存在于哺乳动物的、与果蝇PCP蛋白Diego同源的一种蛋白，是经典与非经典Wnt通路的组分。Diversin能在新生和成年SVZ和齿状回区的成神经细胞内表达〔27〕。在成年SVZ区，逆转录病毒介导的Diversin的过表达促进了成神经细胞的增殖，而突变的Diversin，因为缺乏对于激活Wnt/PCP通路很重要的锚蛋白重复结构域，就失去了这种促进作用，表明Wnt/PCP通路对于成神经细胞的增殖是必需的。

两个Wnt通路在调节SVZ区NPCs的增殖上有明确的功能，Wnt/β-catenin通路控制TAC的增殖，Wnt/PCP通路调节成神经细胞的增殖。因为Diversin被囊括在两条通路里，它可能就扮演着SVZ区分子开关的角色——使NPCs转变为神经细胞。

1.1.3RMS的NPCs迁移NPCs从SVZ区高速迁移至嗅脑区，这些细胞形成了 “链”式拉长细胞群〔28〕。在RMS里，链式的迁移中的NPCs被星形胶质细胞所包绕，迁移NPCs链的形成和包绕着的胶质细胞导管是成年RMS的两个明显特征〔29〕。

有好几种蛋白能积极调节链的形成。例如，缺乏细胞表面受体ErbB4和ApoER2的小鼠在RMS里就没有链的形成和迁移，导致到达嗅球区新生神经元的数量减少〔30〕。细胞外基质相关的分子比如α6β1-integrin和去整合素样金属蛋白酶2(ADAM2)也与NPCs链的形成相关〔31，32〕。

多唾液酸神经细胞黏附分子(PSA-NCAM)是一种在RMS的NPCs表面高度表达的细胞黏附分子，NCAM基因删除或其PSA部分被酶降解均可导致迁移中的NPCs积聚在RMS里〔33〕。PSA部分的负电荷可能通过减少NPCs间的黏附而增加细胞的运动性，导致平滑有效的链迁移〔34〕。

因为链式NPCs必须从SVZ区迁移很长距离到达嗅球区，故正确的迁移方向显得很重要。据报道SVZ区NPCs的迁移方向由Slit因子决定，Slit因子通过调节细胞骨架而控制发育大脑的轴突导向〔35〕。研究显示Slit因子由透明隔和脉络丛分泌，能排斥源于SVZ区的迁移NPCs〔36〕，但其机制不甚明了。SVZ区NPCs的迁移方向与室管膜纤毛摆动产生的脑脊液流的方向一致〔35〕。将外源性Slit蛋白注射入侧脑室后将在背侧SVZ区形成与脑脊液流的方向平行的浓度梯度，其尾区信号最强而喙区信号最弱。一种纤毛形成缺陷的突变小鼠——Tg737orpk小鼠，在SVZ区会出现异常的Slit梯度和紊乱的链迁移。这些结果表明由室管膜纤毛摆动产生的Slit的浓度梯度决定了NPCs的迁移方向。

出生后早期，发育中的室管膜细胞需要两种细胞极性：平移极性和旋转极性〔37〕。基体前叶的迁移(平移极性)和室管膜细胞内协调的纤毛摆动(旋转极性)对于脑脊液流的形成很重要。研究显示非肌肉myosin Ⅱ蛋白和Wnt/PCP通路能调节平移极性和旋转极性的产生〔38，39〕。

排斥机制对于NPCs从SVZ区到RMS的运动至关重要，但因为距离太远，此机制对于从RMS朝嗅球区的迁移作用稍差，取而代之的是能指明方向的由嗅球分泌的诱导因子。例如由嗅球区小颗粒层和球旁层表达的原动蛋白质(PK2)，其受体Prokr2由在RMS里迁移的NPCs表达。PK2敲除和Prokr2突变的小鼠在RMS里出现迁移NPCs的积聚，表明PK2可能是NPCs朝嗅球区迁移的诱导因素〔40〕。其他生长/营养因子例如肝实质细胞营养因子、脑源性神经营养因子(BDNF)、胶质细胞源性神经营养因子和神经突起导向因子等在体内外也显示出对于NPCs的诱导性〔41～44〕。

在RMS里，NPCs在胶质管里迁移，据报道胶质管能通过细胞间分子作用支持它们的长距离细胞迁移。例如，由迁移中的NPCs分泌的抑制性神经递质γ-氨基丁酸被RMS里的星形胶质细胞摄取，引起迁移速度的负调控〔45〕。RMS里星形胶质细胞分泌的谷氨酸能激活迁移NPCs的N-甲基-天冬氨酸受体，这些受体在NPCs进入嗅球区突触网络之前能促进它们的存活〔46〕。RMS里星形胶质细胞在胶质管内与血管相互作用并捕获由室管膜细胞分泌的BDNF，BDNF导致RMS里与血管相关的NPCs的迁移〔47〕。研究表明Robo2由RMS里的星形胶质细胞大量表达，分泌Slit1的迁移NPCs能排斥表达Robo的星形胶质细胞，从而调节胶质管的发生，导致有效的NPCs迁移〔48〕。Slit蛋白还能通过各种细胞内通路改变迁移NPCs的骨架结构。在Slit1-/-小鼠的RMS里，NPCs的细胞结构和迁移会被破坏。为了验证NPCs是否调节胶质管的形成，运用抗有丝分裂的药物Ara-C清除迁移NPCs之后，可观察到胶质管的结构变得杂乱无章。这些结果表明在RMS里不论是有效的迁移还是胶质管的形成都需要Slit-Robo介导的排斥信号。

迁移NPCs有着两极性，带有一个长长的头端突起和短短的尾部突起。PKCζ、GSK3β通过控制中心体的定位而调节NPCs的极性，并导致细胞骨架的动态重组，其中包括微管和肌动蛋白纤维丝的变化。肌动蛋白连接的Akt底物Girdin对于NPCs的链式迁移是必需的，表明肌动蛋白骨架的调节对链式迁移很重要〔49〕。mDia是RhoGTP酶的下游效应剂，在NPCs的迁移过程中通过调节F-actin的动态变化参与中心体的运动和核转位〔50〕。核转位在双皮质素突变小鼠的NPCs迁移过程中被扰乱，表明双皮质素起到了微管相关因子的作用〔51〕。研究发现细胞周期素依赖蛋白激酶-5(CDK5)是一种存在于发育大脑中的微管调节剂，能对新生RMS里NPCs的迁移起到有效的作用。条件性敲除CDK5小鼠在RMS链的形成、迁移速度和NPCs的极性等方面表现出了缺陷，表明CDK5在这个过程中是必需的〔52〕。

上述研究阐明了链的形成、NPCs的迁移以及胶质管形成的机制，然而，细胞内骨架调节剂的活化过程和动态变化在链迁移的过程中如何被整合还未阐明。与其他类型细胞的迁移不同，RMS里形成链的NPCs通过持续改变邻近细胞的黏附性而沿着它们迁移，NPCs链可能不仅提供一个简单的迁移桥梁，还为链内有效迁移提供了积极有益的信号，更多关于链迁移的细节有待于进一步阐明。

1.1.4嗅球区神经元的成熟和转变在到达嗅球区后，呈链式迁移的NPCs分离为单个细胞并开始在嗅球区呈辐射状迁移。PK2除了可吸引RMS里的NPCs朝嗅球迁移外，还可促进细胞从链中分离出来。Reelin由成年嗅球区的僧帽细胞分泌，能促进链的分离并能促进大脑神经元的定位〔53〕。另一种分离信号分子Tenascin-R的表达被嗅觉信息调节，表明活性依赖的神经元链的分离是存在的〔54〕。

大多数新生神经元分化为颗粒细胞层的颗粒细胞，除此之外，少数新神经元继续呈辐射状迁移并到达位于嗅球表层的嗅小球，在那儿分化为球周细胞。这两类成年时期出现的神经元是γ-氨基丁酸能中间神经元，并终其一生持续更新〔55〕。这些神经元据报道有各种嗅觉功能，例如嗅觉学习和气味辨别〔56，57〕。

嗅球区新神经元的成熟由内外因素动态调节。几项基因敲除小鼠的研究表明嗅球中间神经元亚型的产生需要转录因子Pax6、Sp8等〔58，59〕。另一方面，一些外部因素包括来自嗅觉感觉神经元的嗅觉信号和来自于更高级大脑中心的输入信号对于嗅球区新神经元的成熟也很重要。

因为嗅球是嗅觉刺激的主要处理中心，直接接受由嗅觉上皮细胞里的嗅觉感觉神经元传递过来的嗅觉信号，嗅觉输入对于嗅球新神经元的存活是决定性因素。几项应用嗅觉缺失小鼠〔60〕、嗅觉丧失模型〔61〕和各类气味剂〔62〕的研究表明嗅觉讯息促进了嗅球新生神经元的存活。最近一项研究表明餐后新颗粒细胞会被清除，且嗅觉丧失可促进这一过程〔63〕，故嗅觉讯息能调节嗅球新生神经元的整合过程。

此外，嗅球还接受来自大脑中心的信号输入。据报道如去甲肾上腺素能信号、血清素能信号等在嗅球区均受神经支配〔64〕。乙酰胆碱在学习和记忆的过程中是一种重要的神经递质，嗅球的颗粒细胞层和小球层受基底前脑胆碱能神经元支配，表明胆碱能信号可能影响嗅球区成熟或不成熟的中间神经元。研究发现表达PSA-NCAM的迁移NPCs和成熟的颗粒细胞都能表达多种乙酰胆碱受体，并与嗅球区的胆碱能纤维保持联系〔65〕。通过注射乙酰胆碱抑制剂Donepezil而抑制胆碱能系统，可促进嗅球区新生神经元的存活而不影响SVZ区细胞的增殖。这些结果表明嗅球区新生神经元的存活依赖于胆碱能系统活性的调节，同时也受末梢信号的调节。

成年嗅球区存活的新神经元在功能上被整合成成熟的环路。在这个过程中，新神经元显示出高度的可塑性，这一可塑性可被嗅觉讯息增强〔66〕。最近一项研究表明新神经元突触的可塑性能持续好几个月，有助于嗅球环路可塑性的生成〔67〕。嗅球区的中间神经元不断更新，衰老的中间神经元通过凋亡被清除，这一过程能被嗅觉讯息调节。虽然神经元的这些变化被认为是成年嗅球区可塑性和稳定性的基础，但因为很难在活体成年动物体内实时监控单个神经元，故丢失的细胞和替代细胞间的关系仍未完全阐明。

最近有报道称应用体内双光子激光扫描显微镜能观察到活体动物球周细胞的变化〔68〕，因为这种方法能实时观察嗅小球区，故能用于探测除稳定存在的神经元之外新增和淘汰的神经元，该研究证明嗅觉讯息能动态调节活体动物体内球周细胞的增减〔69〕。为了弄清丢失和新生神经元之间的时空关系，Sawada 等创立了针对球周细胞进行体内双光子激光蚀除的方法，该法能选择性去除体内的目的神经元。激光蚀除的神经元可被相同亚型的神经元以依赖嗅觉讯息的方式补充。这些结果表明，嗅觉讯息调节着神经元的转变，这一点有助于嗅球结构的稳定性。另一个值得注意的发现是同一位置的丢失神经元和新生神经元树突的方向不同，表明这些神经元维持了他们树突的可塑性。

几项研究显示嗅觉讯息调节着嗅球区新神经元的存活，还有研究揭示衰竭的颗粒细胞在颗粒细胞层的相同区域被同一亚型的神经元补充替代〔70〕，而成年后出现的嗅觉中间神经元有可能转变为特殊亚型〔69〕。嗅球中间神经元的转变对于嗅觉功能的维持和可塑性是重要的，对神经元转变的时空调节作进一步分析，这将帮助理解该转变是如何有助于嗅球区结构、功能的可塑性和稳定性。

1.2成年SGZ区内源性NPCs的增殖、分化、定向迁移

1.2.1SGZ区NPCs的种类研究显示，在成年海马齿状回区有个别表达GFAP的放射状胶质细胞样细胞(RGLs)能自我更新，并能产生神经元和星形胶质细胞，表明这些RGLs具有成年NPCs的多分化潜能〔71〕。另有一项研究〔72〕发现，基础状况下应用抗有丝分裂药物消除增殖迅速的NPCs后，SGZ区有新神经元的产生。而Suh等〔73〕认为，在成年，表达性别决定相关基因簇2(Sox2)的非放射状细胞是能产生新神经元和神经胶质的活跃的NPCs。对成年SGZ区少量Sox2+的NPCs长达3 w的谱系示踪表明：这些表达Sox2的细胞集落以单个细胞的形式出现，或以细胞对的形式出现，这些细胞对由一个Sox2+的NPCs和一个神经元或一个星形胶质细胞组成，表明它们的自我更新是有限的和单潜能的。虽然仍存在激烈的争议，但这些结论并非相互排斥，在成人大脑内可能有多种NPCs并存〔74〕。

1.2.2SGZ区成熟神经元的产生在成年SGZ区，增殖性放射状和非放射状NPCs产生中间的祖细胞，转而产生神经细胞。不成熟的神经元迁移到内部的颗粒细胞层并分化为海马区的齿状颗粒细胞。在数天之内，新生神经元朝着分子层伸出树突，并通过门区朝CA3区伸出轴突〔75〕。新生神经元被周围的中间神经元所释放的γ-氨基丁酸激活〔76〕，γ-氨基丁酸能依次调节细胞增殖和成熟、树突的发育和新生神经元的突触整合；另一方面，谷氨酸通过N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)依赖的机制调节SGZ区新生神经元的存活〔77〕。在经历了一系列转变之后，成年后新生的神经元显示出与成熟神经元相似的基本电生理特征，例如可以发送信号、γ-氨基丁酸能和谷氨酸能传入神经的动力学特征也相似，但其他特征仍然不同〔78〕，比如在特定的发育阶段显示出更高的兴奋性和更强的突触可塑性〔79〕。

对于成年SGZ和SVZ区来说，其内源性NPCs增殖、分化、定向迁移的可能过程有显著的相似性，包括壁龛的组成、维持NPCs池的信号通路、新神经元整合的时间顺序、存活的关键时期、可塑性的增强，以及对于学习和记忆的作用等。例如，在成年SGZ和SVZ区，应用抗有丝分裂的药物Ara-C去除增殖活跃的子细胞后，可激活静止的星形胶质细胞样细胞以维持持续的神经发生。成年SGZ和SVZ区NPCs内Notch1或Rbpj被敲除之后，能观察到相似的效应-静止期NPCs的耗尽和持续性神经发生的减少〔80〕。Shh信号能在星形胶质细胞样细胞中被激活，并能维持成年SGZ和SVZ区的内源性NPCs增殖、分化、定向迁移〔81〕。SGZ区的星形胶质细胞也可分泌Wnt3，通过完整的Wnt/β-catenin信号途径促进NPCs的增殖并使其转化成神经元〔82〕。另外，许多神经系统风险基因也能调节成年内源性NPCs增殖、分化、定向迁移。在成年SGZ区，与早发家族性阿尔茨海默病相关的人类早老蛋白(PS)在小胶质细胞内的表达将减少NPCs的增殖，并将改变神经元的分化命运〔83〕，而PS1在前脑兴奋性神经元中的缺失将影响海马内源性NPCs增殖、分化、定向迁移〔84〕，涉及Notch通路的PS1突变也会削弱成年SVZ区NPCs细胞的自我更新和分化能力〔85〕。在缺乏脆性X智力减退蛋白(FMRP)的小鼠体内，成年SGZ区NPCs的增殖和胶质细胞的分化得到加强，这一增强是通过Wnt/GSK3β/β-catenin/ neurogenin1信号级联反应的调节实现的，而成年嗅球区新生颗粒细胞中的棘密度和长度都得到了增加〔86〕。

成年SGZ和SVZ区内源性NPCs的增殖、分化、定向迁移过程也有不同之处，包括壁龛的结构、神经元亚型的分化、新生神经元的迁移等。如成年海马区的内源性NPCs增殖、分化、定向迁移定位于齿状回，SGZ区富集了不同的神经末梢，并具有能被不同神经递质调节的动态环路。相反，SVZ并未驻留于密集的神经元网络中，并在生理上与新生神经元的整合之地-嗅球分离开来。

2成年受损CNS内的内源性NPCs增殖、分化、定向迁移

2.1疾病对SVZ区内源性NPCs增殖、分化、定向迁移的影响各种病理状况影响着成年大脑内源性NPCs的增殖、分化、定向迁移，据报道神经退行性疾病(包括阿尔茨海默氏病、帕金森病和亨廷顿病)和脑损伤(如创伤、缺氧、缺血)的实验模型能刺激成年哺乳动物大脑SVZ区内源性NPCs的增殖、分化、定向迁移〔87〕。大脑中动脉栓塞模型(MCAO)常被用于研究损伤大脑SVZ区内源性NPCs的增殖、分化、定向迁移，在这一模型里，纹状体和背外侧皮层被破坏，这些区域的成熟神经元遭遇了细胞死亡。MCAO后，损伤附近出现了能表达微管相关蛋白(DCX)的NPCs，随之成年SVZ区内源性NPCs的增殖、分化、定向迁移上调，然而这些NPCs中只有一小部分分化为纹状体的成熟神经元〔88〕。

MCAO之后的第一个反应是SVZ细胞增殖的加强。研究表明在受损的纹状体和血管内皮细胞内〔89〕，各种趋化因子和生长因子，包括表皮生长因子(EGF)在内的表达均上调，从而刺激了SVZ细胞的增殖。但究竟是何种细胞能对SVZ区的EGF作出反应还未知。有研究认为MCAO后SVZ区的TAC细胞能对EGF的上调作出反应，数量增加并表达出EGFR〔90〕，EGF的上调还可增加受损区NPCs的数量。

第二个反应是在缺血半暗带DCX+细胞的出现。这些DCX+细胞显示出迁移的形态，表示它们正在从某处向受损区迁移〔88〕，几种血管源性因子和炎症因子例如促血管生成素-1和SDF-1都参与了迁移过程〔91～93〕，但这些DCX+的起源还未知。Yamashita等〔92〕证明了这些DCX+细胞来源于SVZ区的GFAP+的星形胶质细胞并朝受损区迁移，此外，受损的纹状体内有一些迁移中的NPCs形成链并与血管和星形胶质细胞有紧密的联系，这使得它们更易利用血管作为有效迁移的桥梁。有研究证实源于SVZ区的NPCs沿着血管朝损伤纹状体迁移〔94〕，它们的迁移速度能被CXCR4降低，表明趋化因子参与了这一脉管引导的迁移过程。

成年RMS为细胞迁移提供了一个专门的自由环境，与之相反，受损纹状体内的NPCs必须沿着复杂的神经元环路迁移，而星形胶质细胞和小胶质细胞的活化以及随后形成的神经胶质瘢痕会不利于NPCs向损伤区的迁移。为何在损伤大脑内NPCs形成链状并沿血管迁移，是什么机制引导NPCs朝损伤区迁移，神经元是如何通过复杂、不利的环境迁移的，理解了迁移NPCs及其周边微环境间相互作用的机制，就能为新的治疗方法-利用成年大脑内源性NPCs促进丢失的神经元环路的再生-提供新的视角〔87，95〕。

2.2疾病对SGZ区内源性NPCs增殖、分化、定向迁移的影响病理状态双向调节着成年SGZ区内源性NPCs的增殖、分化、定向迁移。癫痫能促进SGZ和SVZ区的细胞增殖〔96〕，在成年SGZ区，癫痫导致新生神经元误迁移至海马门区，还能导致异常的树突生长和苔状纤维环式联系〔97〕，并能改变新生颗粒细胞γ-氨基丁酸能和谷氨酸能突触输入的电生理特性〔98〕。成年内源性NPCs增殖、分化、定向迁移的另一个诱发因素是局灶性或全脑性的缺血〔99〕。脑卒中能诱发细胞增殖，并能导致新生神经元朝损伤区迁移，但这些神经元大部分无法长期存活，据推测是因为缺乏功能性的联系和营养支持〔100〕。

另一方面，各类慢性应激会减少成年SGZ区的细胞增殖，而急性应激对于细胞增殖和新神经元存活的效应则依赖于动物的种属及性别〔101〕。神经退行性变对于成年内源性NPCs增殖、分化、定向迁移的影响也是非常复杂的〔102〕，小胶质细胞、星形胶质细胞的活化以及外周巨噬细胞的浸润会引起许多有害物质的过度释放，如细胞因子、趋化因子、神经递质和活性氧簇等。比如，在阿尔茨海默病的动物模型中，异常的γ-氨基丁酸信号影响了SGZ区NPCs的分化和新生神经元的树突生长〔103〕。在胰岛素缺乏的大鼠和胰岛素抵抗的小鼠身上，糖尿病通过糖皮质激素介导的机制削弱了成年SGZ区的细胞增殖〔104〕。

成年SGZ区内源性NPCs增殖、分化、定向迁移的另一个负性调节因素是炎症，可以由损伤、神经退行性疾病或放射引起〔105〕。由放射引起的炎症不仅削弱了成年SGZ区NPCs的增殖能力、阻止其向神经元转变，还能干扰SGZ区的微环境，这一作用是通过活化小胶质细胞数量的增加和异常血管的形成实现的，最终可导致对内源性和移植性NPCs增殖、分化、定向迁移的持久抑制〔106〕。

在病理状态下，最主要的挑战可能还是阐明成年SGZ区内源性NPCs增殖、分化、定向迁移的细胞和分子调节机制。很多学者正在做出诸多努力，如探索新的标志物以鉴别神经源性过程，利用遗传修饰的小鼠作为模型，以分析某些疾病获得了哪些特殊的细胞或失去了哪些功能。这些机制方面的研究最终能为再生医学提供新的治疗策略。

3展望

现在知道成年大脑的神经发生由复杂的生物学事件组成：起源、迁移、分化和新神经元的维持。虽然调节成年内源性NPCs增殖、分化、定向迁移的很多分子和细胞机制已经阐明，但将这些发现整合起来综合理解这一复杂系统显得更为重要。众所周知，在成年大脑内，海马区的背侧和腹侧与学习/记忆以及有效行为有关，而嗅球与嗅觉相关。在最初发现新生大鼠海马体存在神经发生不久，Altman等〔5〕提出新生神经元对于学习和记忆是关键性的。过去数年来该领域的研究数据如此之多，对于细胞、环路、系统和行为水平的分析，证实了成年期新生神经元对于海马和嗅球关键性的作用。成年内源性NPCs能通过增殖、分化和定向迁移增加新神经元，重建成熟神经元环路，并有助于成年大脑结构和功能的塑造，在成年受损大脑内内源性NPCs还有一个重要角色，即再生出新神经元以代替丢失的神经元，这一内在的潜力需要在未来的研究中进一步探究。基因程序、环境和动物的内在变化同时调节着成年内源性NPCs增殖、分化、定向迁移的过程，期望未来关于各种动物生理和病理状态的研究将增强对于这一过程生物功能和重要性的理解。

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〔2013-11-09修回〕

(编辑袁左鸣)