镰刀菌毒素对动物传染病易感性的影响及其机制

梁甜甜， 王笑玉， 穆国冬， 封伟杰， 郭佳怡， 龙 淼*

（1.沈阳农业大学畜牧兽医学院，辽宁沈阳 110161；2.吉林省动物疫病预防控制中心，吉林长春 130000；3.辽宁禾丰牧业股份有限公司，辽宁沈阳 110164）

霉菌毒素是真菌的代谢产物，广泛地污染食物和饲料（龙淼等，2012）。其中，镰刀菌毒素是单端孢霉烯族毒素类，包括脱氧雪腐镰刀菌烯醇（DON）、T-2毒素、玉米赤霉烯酮（ZEN）和烟曲霉毒素B1（FB1），能引起急性和慢性中毒作用，对动物免疫功能产生影响，严重危害着养殖业（武庆斌，2011）。虽然在现代农业生产条件下镰刀菌毒素高污染不多见，但镰刀菌毒素的危害仍很严重。本文主要讨论镰刀菌毒素从低到中等剂量对细菌性、病毒性和寄生虫性传染病易感性的影响及其机制。

1 镰刀菌毒素对细菌性疾病易感性的影响

1.1 沙门氏菌病 Verbrugghe等（2012）研究表明，非细胞毒性浓度的DON和T-2毒素能增强肠道沙门氏菌的入侵和鼠沙门氏菌进入肠上皮的能力。Vandenbroucke等（2011）研究发现，DON 能够诱导刺激鼠沙门氏菌入侵和转移穿过肠上皮并增加肠道炎症反应，共同暴露于鼠沙门氏菌和低剂量的DON会导致几种细胞因子的表达增加，例如，某些负责激发炎症反应（干扰素-α）和负责T淋巴细胞激活（白细胞介素-12）的细胞因子表达增加。低浓度的DON能增强鼠沙门氏菌诱导早期免疫应答，这可能是由于镰刀菌毒素和沙门氏菌都能影响先天免疫系统，他们对先天免疫系统的损害起到协同效应。

镰刀菌毒素不仅能够诱导沙门氏菌的入侵，而且也会影响沙门氏菌全身性感染。沙门氏菌通过肠道扩散到血液，被巨噬细胞吞噬后，沙门氏菌能存活甚至在巨噬细胞内增殖，进而引起全身性感染。巨噬细胞暴露于非细胞毒性浓度的DON和T-2毒素能增强对鼠沙门氏菌的吞噬能力。Vandenbroucke等（2009）研究发现，体外DON增强巨噬细胞对沙门氏菌的吞噬能力，因为低浓度的DON通过ERK1/2F-肌动蛋白的重组改变细胞骨架从而提高猪肺泡巨噬细胞（PAM）对鼠沙门氏菌的摄入。但非细胞毒性浓度的镰刀菌属霉菌毒素DON和T-2却不影响沙门氏菌在猪的巨噬细胞内增殖（Verbrugghe 等，2012）。

镰刀菌毒素还能够影响宿主对沙门氏菌的易感性，这可能与霉菌毒素改变细菌的代谢有关。尽管DON和T-2毒素对沙门氏菌增殖影响还鲜见报道，但有研究表明DON和T-2毒素可以调节沙门氏菌某些基因的表达（Verbrugghe等，2012）。Vandenbroucke等（2011）研究表明，高浓度 DON能够增强沙门氏菌毒力岛基因SPI-1和SPI-2的表达。SPI-1是与沙门氏菌侵袭作用有关的很重要的基因，SPI-2基因表达产物是引起机体全身性感染和细菌在细胞内存活所必需的。低浓度T-2毒素能降低沙门氏菌的活性和下调沙门氏菌新陈代谢相关基因的表达、编码核糖体蛋白基因和SPI-1 基因（Verbrugghe 等，2012）。

镰刀菌毒素对其他动物感染鼠沙门氏菌的影响报道较少。有研究表明，接触T-2毒素的肉仔鸡和小鼠能增强鼠沙门氏菌相关组织损伤水平（Ziprin和 Elissalde，1990）。 T-2 毒素对沙门氏菌脂多糖（LPS）的致病作用具有协同效应，这可引起小鼠沙门氏菌病后期死亡率增加。

1.2 大肠杆菌病 镰刀菌毒素能够影响不同动物对致病性大肠杆菌的易感性。给猪饲喂中等污染的FB1，增强了败血性大肠杆菌在肠道定植和迁移到其他脏器能力。FB1增强该菌株迁移到肠系膜淋巴结和肺部的能力，但降低其迁移到肝脏和脾的能力 （Oswald等，2003）。体外研究发现，DON通过增强败血性大肠杆菌从肠上皮细胞的迁移能力（Pinton等，2009），进而增强了败血性大肠杆菌对动物的易感能力。Baines等（2013）研究发现，1个月内的犊牛接触黄曲霉毒素和烟曲霉毒素增强了志贺大肠杆菌引起的出血性肠炎临床症状的表现。这说明镰刀菌毒素可提高牛对志贺氏毒素的敏感性及志贺氏大肠杆菌引起的出血性肠炎的发生率。Li等（2000）研究表明，对肉鸡和火鸡后静脉注串珠镰刀菌毒素和FB1会延迟其免疫系统对禽致病大肠杆菌（APEC）的清除。

镰刀菌毒素可增强动物对致病性大肠杆菌的易感性，可能是通过增强致病性大肠杆菌在肠道的定植、转移，并降低机体的免疫反应实现的。抗原呈递细胞（APCs）在黏膜免疫系统中对先天性免疫和获得性免疫都起到很重要的作用。APCs通过在固有层摄取抗原，并将其成熟和转移到肠相关淋巴组织，与T淋巴细胞发生相互作用。镰刀菌毒素对肠道抗原呈递细胞有负面作用，它会下调APCs的组织相容性复合体Ⅱ，白细胞分化抗原80/6以及细胞因子IL-12p40等基因的表达 （Devriendt等，2009），改变APCs功能，进而降低大肠杆菌诱导的获得性免疫应答（Grenier和 Applegate，2013）。

1.3 肉鸡坏死性肠炎 肉鸡坏死性肠炎（NE）是由产气荚膜梭菌引起的。含有DON的饲料是肉仔鸡易患坏死性肠炎的一个重要因素。这可能是由于DON对上皮屏障的负面作用，有利于梭菌的增殖。Antonissen等（2013）研究发现，在建立NE亚临床模型后，给鸡饲喂污染DON的饲料3周，饲喂组NE造成的损伤较对照组严重。DON对小肠屏障的影响表现在能减弱营养的消化和血浆氨基酸漏出物进入肠腔，为产气荚膜梭菌大量的增殖提供生长必需的物质（Antonissen等，2013）。

1.4 猪呼吸道疾病 猪肺炎支原体能影响呼吸道黏膜清除系统和免疫系统。Pósa等（2013）研究表明，食入烟曲霉毒素能诱发炎性水肿和增加猪肺炎支原体感染的可能性。Pósa等（2011）研究发现，猪萎缩性鼻炎是由支气管败血波氏杆菌和产毒素的多杀性巴氏杆菌感染引起，感染这两种细菌的小猪食入FB1能增加患肺炎的风险和病变的严重程度。Halloy等（2005）研究发现，接种巴氏杆菌，并同时口服给予FB1，多杀性巴氏杆菌诱发的咳嗽和肺部炎症过程更加严重，特征是支气管肺泡（BALF）的巨噬细胞和淋巴细胞的细胞总数增加。可见，镰刀菌毒素增强了引起呼吸道疾病致病菌对猪的易感性，并使猪的呼吸道疾病症状加重。

2 镰刀菌毒素对病毒性疾病易感性的影响

2.1 呼肠孤病毒 呼肠孤病毒是无囊膜的双股RNA病毒。Li等（2006）发现，高浓度的DON和T-2毒素抑制宿主对呼肠孤病毒免疫应答，降低肠道对病毒清除能力，增加粪便中病毒数量。镰刀菌毒素增强了肠道病毒的定植能力，在感染的过程能增加炎症反应和宿主不适，增加粪便的排出而增强病毒在个体间散播（Li等，2006）。两种霉菌毒素通过抑制肠道集合淋巴结的干扰素-γ基因的表达从而减弱细胞介导的病毒清除能力（Li等，2006、2005）。DON能够增强呼肠孤病毒感染前后Th2细胞因子表达，益于IgA和IgG对呼肠孤病毒的应答（Li等，2005）。而T-2毒素却抑制呼肠孤病诱导的免疫球蛋白应答（Li等，2006）。这表明虽然两者都属于单端孢霉烯类毒素，但两种霉菌毒素在病毒感染期间对细胞因子调节能力有明显的内在差异，T-2毒素作用后，肠道清除呼肠孤病毒的能力弱于 DON（Li等，2006）。

2.2 猪繁殖与呼吸道障碍综合征病毒 小猪暴露于FB1能增加猪繁殖与呼吸道障碍综合征的发病率。当猪暴露于FB1，接种呼吸道障碍综合征病毒（PRRSV）后，能够观察到更严重的病理组织损伤。这表明FB1引起免疫抑制，促进PRRSV诱发更严重的损伤（Ramos等，2010）。鉴于PRRSV在全球猪生产中的重要性和烟曲霉毒素频繁发生，应对低剂量FB1摄入对仔猪感染PRRSV的影响做进一步研究。

3 镰刀菌毒素对寄生虫病易感性的影响

被镰刀菌毒素污染的饲料对肉鸡细胞介导的抗球虫免疫有负面作用。在肉鸡感染艾美球虫的早期，镰刀菌毒素降低CD4+和CD8+T细胞在空肠黏膜的比例（Girgis，等2010）。饲喂镰刀菌毒素污染的饲料会降低血液中CD8+T细胞和单核细胞的水平，能明显增加肠道的球虫感染或延缓了这些细胞的补充循环。Girgis等（2010）研究表明，DON、15-乙酰 DON （15-ACDON）、ZEN 和烟曲霉毒素可改变艾美球虫诱导的免疫应答。Girgis等（2010）研究发现，虽然霉菌毒素减弱艾美球虫诱导的免疫应答，但粪便卵囊计数并未表现出差异。 Békési等（1997）研究也表明，T-2 毒素和ZEN污染的饮食对肉鸡和贝氏隐孢子虫的卵囊排泄无影响。

4 展望

综上所述，虽然传染病易感性与宿主、病原体的特性有关，但镰刀菌毒素会通过影响健康动物先天性和获得性免疫系统，进而影响动物对细菌、病毒、寄生虫等传染性疾病的易感性，从而使暴露于镰刀菌毒素的动物对这些传染性疾病易感。因此，更深入地研究霉菌毒素对动物传染性疾病易感性的影响很有必要，而且应该研究可行的防止霉菌毒素污染方法和策略，进而降低动物对传染病的易感性。

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