重组因子Ⅶa治疗急性颅内出血48例

重组因子Ⅶa治疗急性颅内出血48例

卞德轩赵施竹

(河南省煤化集团鹤壁煤业公司总医院药剂科，河南鹤壁458000)

关键词〔〕重组因子Ⅶ(rFⅦa)；颅内出血

中图分类号〔〕R743〔文献标识码〕A〔

第一作者：卞德轩(1972-)，男，副主任药师，主要从事临床药学研究。

颅内出血(ICH)患者的预后并不乐观。ICH患者的治疗中，血肿体积是决定生存的关键因素〔1〕，早期血肿增长是导致神经系统功能恶化的主要原因〔2〕。研究表明，ICH病人在发病后3 h内发生血肿增大者约占38%，3～6 h之间仍有16%血肿增大〔3，4〕。早期血肿增大是一个动力过程，可能是由于继续出血或反复出血所致〔5〕。ICH患者的超早期止血治疗，阻止继续出血，使血肿增长减小到最低限度，可能会改善ICH患者的预后。重组因子Ⅶa(rFⅦa)是治疗血友病的药物之一，对因子Ⅷ或Ⅸ有抑制作用，可用于因子Ⅶ 缺乏症和Glanzmann血小板功能不全症患者的治疗〔6〕。血管损害后，局部始发凝血链，rFⅦa增强活化血小板表面的凝血酶生成，使损伤血管局部形成止血栓〔7〕。rFⅦa已经成功地用于血友病患者颅内出血的治疗，可阻止手术出血，逆转神经外科患者的凝血障碍〔8〕。rFⅦa也可用于非凝血障碍性疾病患者的难治性出血〔9〕。虽然，rFⅦa应用有导致血栓形成的危险，但其发生率较低〔10〕。本文旨在观察rFⅦa治疗ICH的安全性和可行性。

1对象和方法

1.1研究对象选择2009年1月至2010年12月河南省鹤壁市煤业公司总医院96例ICH患者，平均年龄(61±15)岁，男55例，女41例，入院时NIHSS评分1~26〔平均(14±7)〕分，GCS 6 ～15(中位值14)，平均血压165/90 mm Hg，初次CT检查时间为发病后54～178〔平均(112±32)〕min。初次CT检查至用药时间为17~166〔平均(65±31)〕min，ICH发病至治疗时间120～265〔平均(178±39)〕min，4 h内用药者为91例(95%)。ICH 体积基础值2～144〔平均(21±24)〕ml。出血部位：壳核38例、丘脑31例、叶区18例、脑桥和中脑6例、小脑3例。42例患者有室内出血(IVH)。入选标准：①年龄≥18岁；②性别不限；③发病3 h内进行CT检查确认为ICH。排除标准：①深昏迷入院时格拉斯哥评分(GCS)3～5;②计划实施手术血肿抽吸术；③发病24 h后入院；④继发性ICH；⑤有血栓病史；⑥急性感染；⑦妊娠；⑧恶性肿瘤；⑨酒精滥用；⑩对rFⅦa过敏。

1.2研究方法将96例ICH患者按照随机数字表法分为对照组和研究组，两组患者一般资料无差异，具有可比性，每组48例。对照组给予注射用血凝酶(立止血，一次2 kU，总量8 kU)，研究组给予rFⅦa(120 μg/kg)。安全性监测：重度不良事件(SAEs)、CT扫描、其他临床及实验室检查等。初次CT检查后1 h内将rFⅦa或立止血均经静脉团注，初次给药时间不超过发病后4 h。用药后1 h随访CT扫描，用药后24 h和72 h再次CT扫描检查。入院时及用药后1 h、24 h采血进行凝血参数检查：国际标准化比值(INR)，活化部分促凝血酶激酶时间(aPTT)，D-二聚体，抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)，纤维蛋白原，凝血酶原片段(prothrombin fragments 1+2)，因子Ⅶ凝血活性(FⅦ:C)及血生化检测。自第1天至第5天、第15天、3个月时进行临床评估。神经系统恶化应用GCS和美国国立卫生研究所脑卒中评分(NIHSS)、 mRS、拓展GCS预后评分、Barthel 指数。

1.3CT扫描CT资料传送到影像中心采用分析软件(Mayo Clinic)分析。ICH、IVH、水肿体积计算采用半自动程序。

1.4评价指标终点：与治疗相关的SAEs频率。安全性终点包括：①心肌缺血；②深静脉血栓(DVT)或肺栓塞(PE);③脑动脉或静脉栓塞;④消耗性凝血病；⑤过度的或不寻常的血肿周围脑水肿(72 h内水肿/ICH体积>2.5)。安全性评估：心电图(ECG)、血清肌钙蛋白I水平、凝血检查、下肢多普勒超声波检查。次要终点包括ICH变化百分值和绝对值，总出血体积(CH+IVH)，ICH增长病人比例(比基础值增长>33% 或>12.5 ml)，院内神经缺损恶化(0～5 d GCS下降≥2或NIHSS上升≥4)，死亡病人比例，无残疾或最低残疾生存情况(Barthel 指数95～100;拓展GOS 8;mRS 0～2)，功能依赖性生存(Barthel 指数60～100;拓展GOS 5～8;mRS 0～3)。

1.5统计学分析采用SPSS18.0统计软件进行χ2及t检验。

2结果

2.1ICH增长发生率1 h为19%，24 h为21%。ICH体积变化百分值组间差异无统计学意义。总出血体积(ICH+IVH)研究组1、24 h分别为〔(25.5±11.2)ml、(28.1±18.2)ml〕，对照组分别为〔(26.3±13.3)ml、(30.2±21.1)ml〕，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。研究组神经学计分基础值与90 d分别〔(14±7)、(13±4)与对照组(14±8)、(13±6)〕之间改善值无显著差异(P>0.05)。

2.2不良事件顽强亡发生率比较23例患者发生不良事件，其中对照组发生11例(SAEs 7例，DVT 3例，过度脑水肿1例)，死亡2例；研究组12例(SAEs 9例，ECG改变1例，DVT 1例，过度脑水肿1例)，死亡3例。两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3凝血参数比较研究组和对照组间凝血参数比较差异无统计学意义，但1 h时研究组的INR值抑制<0.6(P<0.003)、FⅦ:C 活性增强(P<0.000 5)。27 h时6例病人出现不寻常脑水肿(水肿/ICH>2.5)，但未出现症状恶化。

3讨论

虽然rFⅦa对血友病及其他出血性疾病有良好的安全性，但是对于老年、无凝血病危险性患者的应用资料较少。出血性疾病的治疗是早期应用止血剂以阻止原发性出血〔11〕。有研究表明，ICH患者发病后3 h内约38%出现ICH增长，基础CT扫描后1 h 2/3病人出现ICH扩大〔12〕。以往研究显示，ICH病人CT检查至给予止血剂期间间隔时间为30～60 min〔12〕，本研究中这一时间为65 min。本研究力求不必要的治疗延迟时间最小化，但仍高于其他报道〔12〕，是否会影响结果的观察有待进一步研究。ICH患者应用rFⅦa 剂量范围较大〔2〕，本研究采用120 μg/kg 的中等剂量，而这一剂量在健康自愿者试验是安全的〔4〕。有研究认为凝血酶有助于水肿产生〔13〕。为了观察rFⅦa是否加重血肿周围水肿，对患者的水肿/ICH体积进行了比较，未发现明显的增长。本研究ICH增长较文献报道略低〔12〕。两项回顾研究结果显示，ICH增长为18%～36%〔2，4〕。

本研究中相对低值可能是与随机化样本变异有关，但有待于进一步证实。

4参考文献

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〔2013-05-09修回〕

(编辑安冉冉/曹梦园)