视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿治疗进展

张 正 李银花 丁亚丽 杨 健 杨海燕 付金玲 隋桂琴

(吉林大学第二医院眼科，吉林 长春 130041)

视网膜静脉阻塞(RVO)的发病机制尚不完全明确，多数学者认为是由于动脉供血不足，静脉管壁受损以及异常的血流动力学所致。RVO是仅次于糖尿病性视网膜病变的第二常见的视网膜血管性疾病〔1〕，BRVO，最常见的类型视网膜分支静脉阻塞(BRVO)其患病率0.6～1.1%，其次是视网膜中央静脉阻塞(CRVO)，其患病率0.1% ～0.4%〔2〕。黄斑水肿(ME)可出现在RVD的各个时期，是导致中心视力丧失的重要原因，目前尚无有效的治疗方法。

1 药物治疗

1.1 糖皮质激素 糖皮质激素通过抑制前列腺素、白三烯等炎性介质的合成与释放以降低炎性反应;可抑制毛细血管和成纤维细胞的增生，抑制胶原蛋白、黏多糖的合成及肉芽组织增生，从而防止炎症后期的粘连和瘢痕形成，减轻炎症的后遗症。糖皮质激素治疗RVO黄斑水肿的具体机制尚不明确，但已有大量研究表明糖皮质激素治疗RVO黄斑水肿有效〔3，4〕。

1.1.1 曲安奈德(TA)TA是一种非水溶性、人工合成的含氟长效糖皮质激素，为白色或类白色结晶状粉末，局部用药吸收缓慢。TA的主要作用是减轻细胞的免疫反应，降低炎症血管的渗透性，稳定血、视网膜屏障，组织纤维细胞化生，抑制上皮细胞的增生和新生血管的形成。目前TA的应用方法主要有玻璃体腔注射和后Tenon’s注射两种。玻璃体腔注射TA直接作用于病灶，起效快，但同时也有眼内压升高、白内障、眼内炎等并发症的发生〔5〕。相比玻璃体腔注射TA后Tenon’s注射并发症较少，费用较低，患者易于接受，但疗效也较前者稍差〔6〕。

李勇等〔7〕对37眼ME患者玻璃体腔注射4 mg TA后3 d内视力均有提高，其中33只眼最佳矫正视力提高在2行或2行以上。Ip等〔8〕通过研究发现，玻璃体腔注射TA患者在提高视力方面是空白对照组的5倍，1 mg组和4 mg组在视力提高方面没有统计学差异，但4 mg组在眼压升高和白内障发生率上要高于1 mg组。艾尼瓦尔·卡地尔等〔9〕对ME患者玻璃体腔注射TA。视力提高2行或以上32只眼(64%)，视力波动在1行或以内14只眼(28%)，视力无变化4只眼(8%)，ME减退渗漏消失18只眼(36%)，ME减轻，渗漏明显减少28只眼(56%)，黄斑渗漏不变4只眼(8%)。Kato等〔10〕通过动物实验证实巩膜外置管注药后在视网膜检测到了药物，视网膜脉络膜的药物浓度大于玻璃体的浓度。戴馨等〔6〕对23例(28眼)RVO所致ME患者行后注射TA 40 mg，术后5只眼(17.86%)视力改善，14只眼(50%)视力无变化，和术前相比差异有显著性。治疗后19只眼(82.1%)患者ME明显减轻。术后2个月平均眼压升高，和术前相比差异有显著性。所有患者除眼压升高外，无其他并发症发生。多项研究表明TA治疗ME疗效确切，虽然有引起白内障、眼压升高的可能，不过由于其价格便宜，患者易于接受，对于大多数RVO所致ME患者来说仍是比较好的选择。

1.1.2 地塞米松缓释装置 2009年6月，美国FDA批准地塞米松缓释装置为治疗由RVO引起的ME一线治疗药物。是世界上第一个生物降解型眼内缓释装置，缓释装置用聚乳酸．羟基乙酸共聚物)作为缓释基质，药效长达6个月〔11〕。

Merkoudis等〔12〕对RVO患者11例11眼行玻璃体腔地塞植入米松缓释装置，随访到2个月时，最小分辨角的对数法(logMAR)视力由0.65±0.2提高到0.34±0.1，黄斑中心视网膜厚度(CMT)从(632±178)μm ～ (229±34)μm。Joshi等〔13〕对RVO患者49例51眼行玻璃体腔地塞植入米松缓释装置，随访12个月时，BRVO和CRVO的BCVA分别提高了5.7±2.3和11.5±11.0，其中14眼眼压增高，3眼需要降眼压药物控制，4眼继发新生血管性青光眼，无其他不良反应发生。Coscas等〔14〕证明了 Ozurdex反复注射是有效的，并具有良好的安全性。

1.2 抗血管内皮生长因子(VEGF)药物 VEGF是促成新生血管形成的重要诱生物，目前应用VEGF抑制剂治疗新生血管性眼病已受到越来越多的重视。VEGF在ME的发生发展中起了至关重要的作用。玻璃体腔注射VEGF可引起视网膜血管的渗漏，ME患者玻璃体中VEGF的水平也明显高于正常人。故抗VEGF药物用于治疗RVO所致ME的预防和治疗具有理论依据。目前抗VEGF药物主要有哌加他尼钠，贝伐单抗，雷珠单抗，阿柏西普，康柏西普等。均采用玻璃体腔注射给药。在RVO中ME的治疗上抗VEGF药物与糖皮质激素相比拥有并发症少的特点，同时能更好地改善RVO患者视力消除ME。缺点是花费较高，大多数患者不易接受。

1.2.1 哌加他尼 哌加他尼，商品名Macugen，是一种治疗年龄相关性黄斑变性(AMD)及其他新生血管性眼病的新型药物，2004年12月得到美国FDA批准应用于眼科临床。哌加他尼钠是一种选择性VEGF拮抗剂，可特定地与细胞外VEGF的165氨基酸的异构体VEGF 165结合，并抑制其活性，阻碍与VEGF的受体结合，从而抑制新生血管生成〔15〕。

Udaondo等〔16〕对用玻璃体腔注射TA或者贝伐单抗疗效欠佳的难治性RVO ME注射哌加他尼治疗，3 w后发现黄斑中心凹厚度从(418±97.7)μm减少到(253±97.25)μm，视力均提高Snellen表2行及以上，未发生相关并发症。

1.2.2 贝伐单抗 贝伐单抗也是由Genentech公司开发，商品名为Avastin，于2004年2月获得美国FDA批准用于治疗晚期结—直肠癌，目前还未批准用于眼科临床。该药物是一种重组人单克隆抗体，通过抑制VEGF达到抑制新生血管的生成。

孙文涛等〔17〕对72例75眼CRVO伴ME患者给予玻璃体腔注射贝伐单抗治疗，58例61眼视力和ME改善，并得出玻璃体腔内注射贝伐单抗可改善CRVO继发ME患者的视力和水肿高度，重复治疗效果更明显，但增加剂量并不会改善 ME高度。

1.2.3 雷珠单抗 雷珠单抗，商品名为Lucentis，2006年6月得到美国FDA批准应用于眼科临床。它由人工改良鼠多克隆的抗重组的全长VEGF抗体衍生而来。这种多克隆抗体可与VEGF的所有异构体结合并使其失活，从而抑制新生血管的形成〔18〕。

Brown等〔19〕对392例CRVO伴ME患者采用玻璃体内注射雷珠单抗治疗，1年后视力平均提高了16.5个字母，Heier等〔20〕对 RVO ME患者采用玻璃体内注射雷珠单抗治疗后BRVO患者视力平均提高了17.5个字母，而CRVO患者视力平均提高12.0个字母。杜凌〔21〕通过对16例16眼RVO伴ME患者玻璃体内注射雷珠单抗的患者进行随访，治疗前CMT为546.50 167.87，治 疗 后 CMT 223.86 145.88，12 w 339.25 162.81。随访期间未发生眼压高、白内障等并发症。

1.2.4 阿柏西普 阿柏西普EYLEA又叫作VEGF Trap-Eye，是一种重组融合蛋白，由人体VEFG受体1和2的胞外区与人体免疫球蛋白G1的可结晶片段融合而成，一种折射用的等渗性溶液。Eylea已于2012年获得美国FDA批准。

Holz等研究〔22〕共纳入177例CRVO患者，治疗组给予阿柏西普2.0 mg玻璃体腔注射，而对照组给予假注射。随访24 w，治疗组视力提高＞15个字母的患者比例显著高于对照组。Brown等研究〔23〕共纳入189例CRVO患者，治疗组给予阿柏西普2.0 mg玻璃体腔注射，对照组在24 w前给予假注射，24 w后给予阿伯西普玻璃体腔注射。24 w随访，治疗组实力提高＞15个字母的患者比例高于对照组，52 w随访，治疗组视力提高＞15个字母的患者比例高于对照组。目前我国正在进行三期临床试验。

1.2.5 阿柏西普 康柏西普，商品名“朗沐”，由我国自主研发的一种抗VEFG的融合蛋白，可以抑制病理性血管生成。2013年12月4日国家食品药品监督管理总局批准康柏西普眼用注射液用于治疗湿性AMD。目前尚未查到康博西普治疗RVO伴ME的报道。

2 激光治疗

激光用于RVO的治疗已经有40多年的历史，1971年Krill等〔24〕首次报道了激光用于BRVO治疗的病例。激光治疗主要是通过光凝封闭视网膜毛细血管无灌注区，减少受损的视网膜细胞而重建视网膜的血氧平衡，并从源头上减少VEGF的分泌，复方新生血管形成，减轻黄斑水肿。

美国一项研究〔25〕发现，视力在0.5以下的灌注型BRVO患者进行黄斑区格栅样光凝，效果显著。廖华萍等〔26〕对56例56眼RVO致ME患者用氩离子激光光凝疗法治疗，随访3～18个月，在56眼中视力改善37眼(66.1%)，视力不变14眼(25.0%)，视力下降5眼(8.9%)，黄斑水肿完全消退31眼(55.4%)，黄斑水肿好转21眼(37.5%)，黄斑水肿不变甚至加重4眼(7.1%)。江瑜〔27〕将222例RVO致ME行激光治疗的患者分为两组，早期组:1个月＜病程＜3个月;晚期组:病程＞3个月，均采用后极部格栅样光凝，结果早期组视力提高占72.7，%，晚期组占(35.7%)，光凝后早、晚期组黄斑水肿好转率分别为90.9%和66.1%。均未见明显并发症。

3 手术治疗

3.1 视神经放射状切开术 视神经放射状切开术是经睫状体平坦部行视盘鼻侧放射状视神经切开，目的在于减轻筛板对视神经的压力。目前普遍认为视神经放射状切开术可以减轻ME，改善视力，但是对其作用机制尚存争议。

李伟等〔28〕对18例缺血型CRVO患者行放射状视神经切开术的手术治疗，术后随访6个月，15例视力在短期内均有不同程度的提高，18例黄斑水肿均在1个月内明显消退，炎帝出血3个月内吸收。Tsujikawa等〔29〕通过临床研究发现多数RVO患者行视神经放射状切开术后，视力及ME都有一定程度的改善，但是大多数患眼出现了与视神经切开部位相对应的颞侧视野缺损。

3.2 玻璃体切割术与动静脉交叉鞘膜切开术 玻璃体切割联合动静脉交叉鞘膜切开分离交叉处动静脉从而达到对下方静脉减压的目的。Osterloh等〔30〕于1988年首次报道了手术切开动静脉处血管鞘为静脉减压，用于治疗BRVO，该患者在术后8个月的随访中，视力由0.1提高到0.8。Lakhanpal等〔31〕通过临床对照试验发现，玻璃体切割联合或不联合动静脉交叉处鞘膜切开术和单纯的后玻璃体切割术均能改善ME和视力，二者没有明显的差别。

4 展望

目前对于RVO发病机制尚不明确，RVO致ME的治疗尚无特效的方法，多种方式联合治疗是近期临床研究的热点，并且取得了一定的研究成果，但在安全有效性及长期预后仍需要大样本的深入研究。相信在随着科学的发展及科研人员的不断努力下，从RVO发病机制入手，在RVO致ME治疗上会有新的突破。

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