肝硬化心肌病诊治的研究进展

张 悦 赵 旭 高普均

(吉林大学第一医院肝胆胰内科，吉林 长春 130021)

肝硬化心肌病(CCM)通常伴有以QT间期延长为特征的电生理异常。该病病理生理机制是多因素的，主要包括β-受体功能下降导致的自主神经功能异常和心功能不全〔1〕。因外周血管扩张，左心室的容量负荷减低，使其临床症状轻微且隐匿。然而，在机体血流动力学发生突然改变(如循环充盈、手术、经静脉解剖分流、肝移植术等)或者心脏收缩功能减低时会加重其临床症状，甚至导致严重的心力衰竭〔2〕。同时作为心肾综合征的一部分，CCM可能导致肝性肾病。作为肝硬化的并发症之一，随着检查的完善，CCM在临床中越来越常见。该病暂无明确的诊断标准及治疗方案，及早发现、有效治疗可以改善预后。故本文将对CCM的诊断及治疗研究进展做一综述。

1 诊断

CCM目前尚无明确的诊断标准，但根据2005年蒙特利尔世界消化学大会的专家共识，CCM是指诊断首先应排除如酒精性心脏病、高血压性心脏病、冠状动脉粥样硬化性心脏病等其他原因导致的心脏疾病，同时存在心脏收缩及舒张功能障碍，且伴随电生理异常〔3〕。所以该病的诊断主要包括:(1)心脏收缩功能障碍:心脏收缩功能与动脉压的高低及心输出量相关，心脏收缩功能障碍主要表现为基础心输出量增加时，如机体运动过后或受到药理等刺激时，心输出量增高不明显;或静息时左心室射血分数＜55%。心脏收缩功能的减低可能对肝硬化并发症的形成有诸多影响，可能导致钠水潴留、腹腔积液及肾功能不全等〔4～6〕。(2)舒张功能障碍:有近50%的肝硬化患者存在二尖瓣反流等容舒张期延长，心室充盈晚。肝硬化患者心室舒张功能障碍的病理生理机制主要是心肌顺应性差，很有可能是心肌轻度肥大、纤维化、内皮下水肿所致〔3，7，8〕。超声心动图是对心力衰竭情况评估的依据之一，心脏舒张功能异常的心脏彩色多普勒超声主要表现为E/A＜1(经年龄校正后)，减速时间延长(＞200 ms)，以及等容舒张期延长(＞80 ms)。(3)其他支持标准:主要包括电生理异常，变时性反应异常，电机械不同步，QT间期延长(超过50%的肝硬化患者存在QT间期延长。研究发现，QT间期延长的机制与肝脏疾病病因学不相关，但QT间期延长却增加心源性猝死的风险〔9〕)，左房增大，心衰细胞增多，心钠肽(BNP)或pro-BNP增高(BNP及pro-BNP是一项敏感度生化学检测指标，在心功能代偿期、肝硬化代偿期及失代偿期时均可检测到，并与肝硬化严重程度、心功能障碍程度及 CCM 生存率相关〔5，10，11〕)，肌钙蛋白 I 增高。总之，CCM是新近几年提出的肝硬化并发症之一，由于对该病的研究较少，尚缺乏特异的诊断标准，该病的诊断主要是经验性的，对于该病诊断的加强，应增强对该病的认识，临床症状及相关辅助检查并重。

2 治疗

2.1 一般治疗 与其他病因所致的心功能不全相同，CCM患者同样应常规给予低盐低脂饮食、卧床休息、吸氧、利尿等一般支持治疗。

2.2 药物治疗 CCM没有特异的治疗方法，该病患者应当常规给予对抗心力衰竭治疗，主要指常规应用利尿剂治疗肺淤血〔12〕。利尿剂可以防止钠水潴留，减低心肌前负荷，改善心功能。研究表明，醛固酮拮抗剂因其可以降低左室扩张、降低室间隔厚度以及改善心脏舒张功能，可作为该病的治疗药物之一〔13〕。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类药物会增加远期血管舒张的风险，故不推荐使用该类药物治疗CCM。强心苷类药物治疗CCM患者的疗效尚无明确研究，但基于对酒精性肝硬化患者的研究结果，结合其强心苷类药物不能改善肝硬化心肌病患者的心肌收缩力，同样不推荐应用于 CCM患者〔13，14〕。Henriksen等〔13〕研究发现，QT间期的延长程度与心输出量的减少程度以及肝静脉的压力梯度相关，而非选择性β受体阻滞剂是失代偿期肝硬化患者降低门脉压常用药物之一，可以明显缩短治疗前QT间期延长的CCM患者的QT间期。Kim等〔15〕对等待进行肝移植患者的心率变异性研究表明，心得安(普萘洛尔)可以增强心脏迷走神经反应性。因此，β受体阻滞剂对QT间期延长的肝硬化患者的影响可能归因于对迷走神经的调节。β受体阻滞剂可以改善患者QT间期延长，然而缩短QT间期延长有何意义仍然未知，且长期应用β受体阻滞剂能否改善CCM患者心功能，对于CCM患者临床转归有何影响仍缺乏确切研究。同时，β受体阻滞剂的负性肌力作用会增加相当一部分肝硬化失代偿期难治性腹水患者穿刺术诱发循环功能障碍的风险，甚至导致这类患者死亡〔16〕。因此，β受体阻滞剂的应用对CCM患者的预后影响尚无定论，仍需要大规模临床研究。

2.3 介入治疗 经颈静脉门体分流术(TIPS)作为一种损伤性相对较小的门体分流方法，能有效治疗如食管静脉曲张破裂出血及腹腔积液等肝硬化并发症。然而，Kovacs等〔17〕研究表明，TIPS可能急剧加重CCM患者循环负荷，导致术后心力衰竭。Gine`s等〔18〕研究表明，接受TIPS治疗的CCM患者中，12%术后出现严重的心力衰竭。Cazzaniga等〔19〕对术后死亡风险因素的分析研究提示，仅术后28 d舒张功能(E/A比值)这一指标可以提示术后1年的死亡率。虽然TIPS可能急剧加重CCM患者循环负荷，但是这些术后不良反应会随时间的推移有所恢复〔1〕。

2.4 肝移植 肝脏移植术是失代偿期肝硬化患者最有效的治疗方法，但是对于CCM患者是否应接受肝移植术，目前仍然存在着较大争议。有学者认为，肝移植术对于CCM患者而言属于重大的应激事件，并可能在移植后短期内导致心功能恶化，甚至心力衰竭的发生。研究提示，大部分既往没有心脏疾病病史的接受肝移植的患者，有接近56%在移植后发现肺水肿相关临床表现或影像学提示肺水肿，有7%～15%肝移植患者死于心脏相关性疾病〔20，21〕。然而，还有学者认为，从长期疗效来看，肝移植能改善甚至治愈CCM。在肝移植前，超过80%的终末期肝病的患者可能存在心脏血管及自主神经功能障碍〔22，23〕，大约2/3 的肝硬化患者存在自主神经功能障碍〔22，24，25〕。而在肝移植后，由于门体分流消失，大约50%的患者QT间期延长得以改善〔26～28〕。但是对于少数患者，肝移植后QT间期延长可能加重〔19〕。肝硬化患者常因忽略肝移植术后可能发生心功能改变，而导致心力衰竭。Møller等〔29〕研究发现，QT间期延长常常提示了患者肝移植术后预后较差。总之，肝移植是终末期肝病患者目前最根本的治疗方法，虽然术后心肌肥厚、收缩及舒张功能、QT间期延长均可以得到一定改善，但是，术后仍有部分患者出现心功能恶化甚至心力衰竭。所以，关于CCM患者是否应接受肝移植，仍需大规模临床研究以明确。虽然多巴胺负荷试验可应用于识别患者心脏并发症的风险，但该实验仍不具备高度敏感性及特异性。由于缺乏相关预测肝移植术后发生心力衰竭风险的实验，正确预测患者发生心力衰竭的风险并给予及时的治疗在临床工作中尤为困难。

3 结语

CCM作为新近提出的肝硬化并发症之一，由于其临床表现隐匿，且缺乏特异性诊断及治疗措施，尚未得到重视，而且对CCM研究尚少，使该病尚无特异的诊断及治疗方法，关于该病的系统诊断及治疗，仍需大规模临床研究。该病的诊断不应只局限于经验性，同样应注重相关临床表现及辅助检查。对于CCM患者的治疗，应当致力于对抗心力衰竭，治疗方法包括常规应用利尿剂治疗肺淤血。因ACEI类血管舒张剂会增加远期系统血管舒张的风险，故不推荐使用该类药物。强心苷类药物由于不能改善肝硬化心肌病患者的心肌收缩力，同样不推荐使用。醛固酮拮抗剂因其在减少左室扩张、室间隔厚度以及改善舒张功能方面作用明显，可以作为CCM的治疗方法之一。β受体阻滞剂可能降低高负荷，改善QT间期的延长，但其复性肌力作用或许会导致难治性腹水患者死亡。

综上所述，β受体阻滞剂是否能够改善心脏收缩功能障碍、电生理异常以及远期死亡率仍需进一步研究。肝移植能够最大限度地改善心功能障碍，然而临床上仍需要更敏感、更特异的实验方法以早期筛查肝移植术后可能出现心力衰竭的患者。关于CCM的研究刚刚起病，寻求高效灵敏的诊断方法，探索快捷有效治疗手段应是未来CCM研究的重点。

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