乙型肝炎病毒相关性肾炎的研究进展

张国山 王 芳 安 爽 周鸿捷 张泽天 郭晓林

(吉林大学白求恩第一医院肝胆胰内科，吉林 长春 130021)

乙型肝炎病毒(HBV)感染除了可以引起肝脏本身病变外，还可累及全身多个系统疾病，其中HBV感染导致的肾脏损害较为常见。自Combes等〔1〕在上世纪70年代首先发现HBV感染与膜性肾病的关系以来，这两种疾病的关系引起国内外诸多学者的重视。1989年在我国召开的“乙型肝炎病毒相关性肾炎”的座谈会上，正式将该病命名为HBV相关性肾炎(HBVGN)，简称乙肝肾炎。近年来，随着对HBV-GN研究和实践的不断深入，对本病的认识有了较大的提高，现综述如下。

1 流行病学

HBV感染在全球范围内分布较为广泛，据报道，全世界约20亿人口曾被HBV感染，但其在世界各个地区分布不均。在发达国家感染率较低，如在美国和西欧HBV的流行不到1%，肠道外和性传播更为重要。发展中国家如非洲、亚洲等感染较为严重，据报道我国和东南亚各国HBV携带率高达10% ～20%。2006年全国乙型肝炎(乙肝)流行病学调查显示，我国现有的慢性 HBV感染者约为9 300万人，其中约2 000万人为慢性乙肝患者。我国HBV感染率较高，导致HBV-GN的发病率也较世界其他地区高。在我国HBV-GN占各种肾小球肾炎的16.6% ～32%。其中以膜性肾病(MN)为主，儿童较成人发生率高。HBV-GN是临床常见病，也是我国继发性肾小球肾炎的主要病因之一，约占肾活检病例的0.25%〔2〕，男性患者约为女性患者的1.5～2倍。儿童患者发病率较高，且有自愈倾向，肾功能不全的发生率比较低，成人HBV-GN患者预后较差，约有20%发展至终末期肾脏疾病〔3〕。

2 发病机制

HBV-GN发病机制目前尚不明确，现在的观点认为其发病是由免疫因素介导的，并且是由病毒、宿主、环境因素相互作用的结果〔4〕。可能的机制为①免疫复合物在肾小球的沉积:该机制目前被国内外学者普遍认可，亦是免疫抑制治疗的理论基础。根据HBV抗原分子的种类不同可有循环免疫复合物和原位免疫复合物两种形式，这两种形式免疫复合物可单独致病，亦可同时存在。循环免疫复合物是机体感染HBV后，产生相应的抗HBV抗原的抗体，在血循环中与相应的抗原形成抗原-抗体复合物，最终随着血液循环沉积于肾小球系膜区及内皮下，进而激活补体造成免疫损伤。有动物实验研究表明，HBeAg分子量小且带正电荷，可通过非免疫机制沉积于肾小球上皮下，与来自血循环中抗HBe相结合形成原位免疫复合物。②HBV直接感染肾脏:HBV不仅可以感染肝脏，还可以直接感染肾脏，并在肾组织中复制和表达。近年来，随着分子生物学技术的发展，许多学者都在HBV-GN患者的肾组织中发现HBV-DNA或HBV抗原。在临床上亦发现，血清HBV标志物阴性(包括“乙肝两对半”及进口乙肝病毒DNA定量均阴性)的肾病综合征患者，最后经肾脏穿刺活检证实肾组织中有HBV抗原沉积，且观察到随着肾组织中HBV-DNA、HBAg的消失，患者临床症状亦随着好转。以上都提示可能存在HBV直接感染肾脏导致的HBV-GN〔5，6〕。③自身免疫反应:HBV感染肝细胞后，在复制过程中，其自身抗原成分可能发生改变，随肝细胞破坏而释放入血，进而诱发自身免疫反应，产生多种自身抗体(如抗DNA抗体、抗细胞骨架成分抗体、抗平滑肌抗体和抗肝细胞膜特异脂蛋白抗体等)，同时肝组织与肾组织之间可能存在某种交叉抗原〔7〕。有些学者还发现HBV-GN患者某些免疫学异常现象与狼疮性肾炎相似，而狼疮性肾炎患者行肾脏穿刺，肾组织中也常能找到乙肝病毒抗原。以上均提示HBV-GN的发病过程中可能有潜在的自身免疫因素。④免疫缺陷:HBV-GN患者，常常伴有机体免疫系统功能异常，一般不能有效清除HBV及血循环中一些免疫物质。同时HBV还可直接侵犯人体淋巴细胞，从而造成机体免疫功能下降，进而诱发或加重HBVGN。⑤遗传因素的作用:人类白细胞抗原(HLA)是最早发现的与疾病有明确关系的遗传系统，具有多态性、多基因性及高度特异性。近年来，HLA基因与HBV-GN的相关性揭示了其发病机制的遗传因素〔8〕。目前，HBV-GN与HLA基因相关性的研究主要集中于HLA-Ⅱ类基因，同时还包括HLA-A1、A3、A10以及HLA-B13〔9，10〕。国内外已有大量关于这方面的研究，结果显示在HBV-GN患者中，HLA-A1、A3、A10及HLA-Ⅱ的基因频率较正常对照组明显升高，而HLA-B13则相反，属于HBV-GN的保护性基因。故我们推测HBV-GN的发病机制很可能还有遗传因素的作用。

3 诊断

目前对HBV-GN的诊断主要依据1989年在HBV-GN专题座谈会上制定的诊断标准〔11〕:(1)血清HBV抗原阳性;(2)患肾小球肾炎，并可除外狼疮性肾炎等继发性肾小球疾病;(3)肾切片上找到HBV抗原。其中(3)是最基本条件。

临床上在诊断HBV-GN过程中，有以下两种情况需要注意〔3〕:(1)对于出现血清HBV抗原(－)/肾组织切片HBV抗原(+)的患者，目前多数学者认为结合肾脏穿刺典型病理表现，可以诊断为HBV-GN。原因:①HBV可直接感染肾脏，并在肾组织中复制和表达HBV抗原;②血清中HBV滴度呈波动性，且其消长与组织中不同步，一次检测阴性不能完全排除HBV感染;③血清HBV检测过程中存在方法敏感性问题。(2)对于出现血清HBV抗原(+)/肾组织切片HBV抗原(－)的患者，一般认为不能诊断为HBV-GN，因为此种情况无法与HBV感染合并原发性肾脏病相区别。但是在某些情况下要慎重考虑，比如原发性膜型肾病患儿，出现上述情况时，如果排除了狼疮性肾炎，即使肾组织切片HBV抗原(－)，仍建议诊断“HBV-GN可能大”，并按HBV-GN来考虑治疗及预后处理。但是当肾组织切片上HBV抗原位点被抗体饱和时有可能会出现假阴性，若临床上及病理均高度怀疑HBV-GN时，可用酸洗脱法将切片上的抗体洗掉后再查抗原。此外，已知HBV-DNA约有3 200个核苷酸序列，除临床上常规检测的HBV抗原外，尚存在其他基因产物，或许HBV-GN的发生可能与其中某种未知的抗原有关。

也有观点认为肾组织切片中虽然找到HBV或其抗原，但HBV或其抗原并未致病，而是合并其他肾小球肾炎，或亦可能由于含HBV的血液污染肾组织标本所致假阳性而引起误诊;或确实是HBV-GN，但由于HBV启动肾脏损伤后，肾活检时肾组织已无HBV或其抗原而导致漏诊。因此，对HBV-GN的诊断，不仅需要进一步提高检测技术，还需要经过更多的研究制定更完善的诊断标准以减少误诊率及漏诊率。

4 治疗

因为HBV-GN发病机制不甚明确，治疗上目前亦无统一方案。目前治疗HBV-GN主要包括免疫抑制及抗病毒两个方面。

4.1 免疫抑制剂

4.1.1 糖皮质激素 对于原发性肾小球疾病，此类药物在临床上已有丰富的经验及确切的疗效。对于HBV-GN应用糖皮质激素的临床经验相对较少。20世纪80年代中后期，Lai〔12〕开始将类固醇激素应用于HBV-GN患者，使尿蛋白减少甚至消失。但有学者认为激素虽可使一部分患者获得短期缓解，但可消弱机体对HBV的清除能力，且可导致肝细胞内HBV的大量复制，进而加重肝损害，甚至导致肝衰竭而危及患者生命。但亦有研究指出这种病毒复制的增强多是一过性，随着后期激素减量或停止时，机体的免疫力逐渐恢复从而引起血清HBVDNA浓度下降甚至清除。一项荟萃〔13〕分析发现，在HBV-GN成年患者中，大剂量和小剂量激素在控制蛋白尿上其疗效差异无统计学意义，小剂量激素还具有良好安全性，因此大多数学者认为在HBeAg阴性、肝功基本正常、HBV DNA阴性或者滴度较低情况下的HBV-GN患者，可考虑应用小剂量激素联合免疫抑制剂和(或)抗病毒治疗，但激素疗程不宜太长，且用药时定期监测患者肝功、肾功、HBV DNA、乙肝标志物等。我国颁布的《2010年慢性乙型肝炎防治指南》中指出:对于接受免疫抑制剂治疗的患者，若HBsAg为阳性，即使HBV DNA阴性和谷丙转氨酶(ALT)正常，也应在治疗前1 w开始服用核苷(酸)类药物抗病毒治疗，对HBsAg阴性、抗-HBc阳性的患者，在给予长期或大剂量免疫抑制剂治疗时，应注意监测患者的HBV DNA和HBsAg，若出现阳转则应及时抗病毒治疗〔14〕。近年来，针对HBV-GN的治疗，已很少单独应用激素治疗，更多的是联合其他免疫抑制剂及抗HBV药物。

4.1.2 霉酚酸酯 该药是近年来一种新型的免疫抑制剂，在体内可水解为麦考酚酸(MPA)，通过抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(IMPDH)，从而阻断鸟嘌呤核苷酸的从头合成途径，并能通过抑制淋巴细胞的复制和增殖、黏附分子糖基化、特异性抗体及细胞因子的产生，从而达到抑制免疫反应的作用。该药目前已应用于难治性肾病的治疗并取得了较好的疗效，但是对于HBV-GN的疗效则报道较少。有研究〔15，16〕显示霉酚酸酯联合激素在HBV-GN的治疗中，可以有效降低尿蛋白，提高血清白蛋白，同时又不会引起HBV的复制而加重肝损伤。MMF的优点是具有免疫抑制作用但无明显肝肾毒性和骨髓抑制，无高血压、骨质疏松、性腺抑制等不良反应，感染发生率低，无明显并发症。目前MMF只在一些小规模的初步临床试验中取得疗效，对于疗程、疗效、停药后是否复发及长期应用中的安全性等问题还有待进一步研究。

4.2 抗病毒治疗 继发性肾病治疗的总体目标是治疗引起肾脏病的原发病而不仅仅是治疗肾病〔17〕，临床上发现，不论是HBV的自然清除，还是经过抗病毒药物治疗后的清除，都可使继发性肾病随之缓解。这说明HBV-GN治疗关键是清除HBV感染。因此，目前对HBV-GN治疗的重点是抗HBV治疗，其主要的药物有干扰素(IFN)和核苷(酸)类似物。目前主要有以下几种药物:

4.2.1 IFN IFN具有免疫调节、抗增殖及抗病毒的作用，是目前治疗乙型肝炎及HBV-GN中最常用的药物之一。INF-α不仅可抑制HBV复制，还可减少HBeAg在肾小球的沉积，减轻其所形成的免疫复合物导致的损伤，从而达到治疗HBV-GN的目的。有研究〔18〕表明用IFNa-2b来治疗乙肝相关性膜性肾病，30% ～40%的患者有效。Bhimma等〔19〕证明 IFN-α 可抑制HBV病毒复制，减少尿蛋白。应用IFN的不良反应较多，常与剂量和用药时间有关，随剂量增加或用药时间的延长不良反应亦随之增加，临床应用上需密切监测。总之，IFN在治疗HBVGN上取得了一定疗效，但仍需要更多大样本、严格的对照试验进一步研究。

4.2.2 核苷(酸)类似物 ①拉米夫定:拉米夫定是第一个用于HBV感染的核苷类药物。主要通过抑制DNA聚合酶，从而抑制DNA的合成和病毒复制，有很好的抗病毒作用。是目前用于治疗HBV-GN的主要抗病毒药物之一。国内外已有大量报道，拉米夫定治疗HBV-GN，临床症状可完全或部分缓解。Khedmat等〔20〕认为拉米夫定能有效地阻止 HBV-GN的进展。但是随着用药时间的延长，拉米夫定耐药比例出现逐年增高，其治疗引起的HBV基因变异发生率与治疗时限呈正比，故除非只计划短期应药，目前不推荐首选。HBV负链核苷酸序列P基因C区包括酪氨酸、蛋氨酸、天门冬氨酸、天门冬氨酸(YMDD)基因域，为聚合酶中编码逆转录酶的活性部位，该基因域的突变是导致耐药菌株出现的主要原因。一旦产生耐药，则会发生血清病毒学突破，从而导致HBV-GN患者病情的恶化。此时，应换用或联合应用阿德福韦酯、恩替卡韦控制病毒耐药。②阿德福韦:阿德福韦的主要优点在于对野生型HBV以及对拉米夫定出现耐药突变的HBV均有抑制作用。目前临床上对阿德福韦酯治疗HBV-GN的报道较少，主要考虑其有潜在的肾毒性，所以应用时应慎重。③替比夫定:是人工合成胸腺嘧啶脱氧核苷类似物。其既能有效抑制 HBV复制，又能提高HBeAg的血清学转换率，且停药后HBeAg血清学转换维持时间较长。国内外有大量研究〔21～25〕结果表明替比夫定抑制HBV复制总体疗效和耐药发生率均优于拉米夫定，但是两者存在交叉耐药，拉米夫定耐药者，不能选用该药。近年来随着该药在临床的应用，有研究〔26〕表明替比夫定可以提高慢性乙型肝炎患者的肾小球滤过率，进而改善患者的肾功能。因此，该药可用于HBV-GN的治疗，但相关研究较少，有待更多研究进一步证实。替比夫定的总体不良事件发生率和拉米夫定相似，但肌酸激酶升高的发生率高于拉米夫定，注意其引起肌病的发生。④恩替卡韦:恩替卡韦是一种近年来新型的抗病毒药物，能有效抑制HBV病毒的 DNA复制过程，有效地控制和治疗HBV病毒引起的包括乙肝和HBV-GN等多种疾病，临床上有良好的治疗效果。并且不易发生病毒的抗药性，对控制病毒变异发生率也有相当优秀的表现。在HBV-GN的治疗过程中对肾脏的毒性低甚至达到无肾毒性的程度，目前已经成为抗乙肝及由HBV感染所导致的多种疾病的一线药物。近年来已有大量临床研究表明恩替卡韦在治疗HBV-GN取得良好的效果〔27，28〕。其良好的抗HBV作用、抗病毒变异作用以及无肾毒性等特点在临床已广泛重视，疗效及安全性肯定。⑤替诺福韦酯:本品是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂。替诺福韦的活性成分替诺福韦双磷酸盐可通过直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶，及通过插入DNA中终止DNA链。临床研究显示其对HBV、合并HIV感染及拉米夫定耐药患者具有良好的抗病毒作用。而最新的研究也表明，替诺福韦酯单独应用治疗慢性乙型肝炎单一感染也有着较好的疗效和病毒抑制作用。替诺福韦酯与阿德福韦酯结构相似，但其抑制HBV的作用强于阿德福韦酯，但肾毒性较小。尚未发现与替诺福韦酯有关的耐药突变，可以作为其他核苷类药物耐药的联合或替代治疗，目前该药临床上应用较少。

4.3 联合治疗 HBV-GN的治疗一般涉及治疗肝病及肾病两个方面。大量研究证实单药治疗疗效有一定局限性且易复发，因此联合使用两种或两种以上药物进行治疗成为近年来的研究热点。目前最常用的治疗组合有抗病毒联合激素及其他免疫抑制剂治疗，最近一项关于抗病毒和免疫抑制联合治疗在成年HBV-GN患者的meta〔13〕分析，研究发现抗病毒及免疫抑制剂联合治疗可改善HBV-GN患者的蛋白尿，而不改变HBV复制，也不会导致肝、肾功能损害，具有良好的疗效和安全性，必要时还可以给予利尿消肿、保功、抗凝等对症支持治疗。

5 预防

随着我国计划免疫政策的实施，乙肝的发病率较前明显降低，HBV-GN发生率也明显减少，说明控制HBV感染是预防HBV-GN 的最有效途径〔29，30〕。

6 小结

HBV-GN在临床上较常见，确切的发病机制尚不清楚，治疗方案仍存在争议，目前对于IFN及核苷类似物、激素、免疫抑制剂等多采用联合用药，同时给予保肝、利尿、抗凝等对症支持治疗，并密切监测相关指标。目前关于HBV-GN的发病机制及治疗方法有待随机、对照、多中心试验进一步研究及观察。

1 Combes B，Shorey J，Barrera A，et al.Glomerulonephritis with deposition of Australia antigen-antibody complexes in glomerular basement membrane〔J〕．Lancet，1971;2(7718):234-7.

2 Li Ls，Liu ZH.Epidemiologic data of renal diseases from a single unit in China:analysis based on13，519 renal biopsies〔J〕．kidney Int，2004;66(3):920-3.

3 杜 鹃，丁国华.乙肝病毒相关性肾炎的诊断和治疗〔J〕．临床内科杂志，2010;9:588-90.

4 Bhinuna R，Coovadia HM.Hepatitis B virus-associated nephropathy〔J〕．Am J Nephrol，2004;24(2):198-211.

5 Ren J，Wang L，Chen Z，et al.Gene expression profile of transgenic mouse kidney reveals pathogenesis of hepatitis B virus associated nephropathy〔J〕．JMedVirol，2006;78(5):551-60.

6 崔 敏，刘志红，朱丽晶，等.乙型肝炎病毒感染肾炎患者肾组织病毒抗原和复制中间体的检测及其意义〔J〕．肾脏病与移植透析杂志，2004;13(4):301-8.

7 Cacoub P，Saadoun D，Bourlière M，et al.Hepatitis B virus genotypes and extrahepatic manifestation〔J〕．JHepatol，2005;43(5):764-70.

8 Chan TM.Hepatitis B and Renal Disease〔J〕．Curr Hepat Rep，2010;9(2):99-105.

9 康英丽，李 英.HLA基因与乙肝相关性肾炎相关性的研究综述〔J〕．中国中西医结合肾病杂志，2010;11(10):927-9.

10 黎志良，金凌印.乙型肝炎病毒相关性肾病的临床特征〔J〕．肝脏，2012;17(8):605-7.

11 中华内科杂志编委会.乙型肝炎病毒相关性肾炎座谈会纪要〔J〕．中华内科杂志，1990;29(9):519-21.

12 Lai KN.The clinic-pathologic features of hepatitis B virus-associated glomerulonephritis〔J〕．Q J Med，1987;63(240):323.

13 Zheng XY，Wei RB，Tang L，et al.Meta-analysis of combined therapy for adult hepatitis B Virus-associated glomerulonephritis〔J〕．World J Gastroenterol，2012;18(8):821-32.

14 Hui CK，Cheung WW，Zhang HY，et al.Kinetics and risk of de novo hepatitis B infection in HBsAg-negative patients undergoing cytotoxic chemotherapy〔J〕．Gastroenterology，2006;131(1):59-68.

15 汤 力，陈香荚，赵 威，等.霉酚酸酯治疗乙肝病毒相天性肾炎的临床研究〔J〕．北京医学，2005;27(3):166-9.

16 成彩联，娄探奇，郑振达，等.霉酚酸酯联合激素及拉米夫定治疗乙肝相关性肾炎的观察〔J〕．中国实用内科杂志，2005;25(12):1083-5.

17 Jefferson JA，Couserw G.Therapy of membranous nephropathy associated with malignancy and secondary causes〔J〕．Semin Nephrol，2003;23(4):400-5.

18 Gous N，Bhimma R，Kew M，et al.Retrospective characterization of the S open reading frame of HBV isolated from children with membranous nephropathy treated with interferon-aIpha2b〔J〕．Antivir Ther，2010;15(1):61-9.

19 Bhimma R，Coovadia HM，Kramvis A，et al.Treatment of hepatitis B virus-associated nephropathy in black children〔J〕．Pediatr Nephrol，2002;17(6):393-9.

20 Khedmat H，Taheri S.Hepatitis B virus-associated nephropathy:an international data analysis〔J〕．Iran J Kidney Dis，2010;4(2):101-5.

21 Liaw YF，Gane E，Leung N，et al.2-Year globe trial results:telbivudine is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B〔J〕．Gastroenterology，2009;136(2):486-95.

22 Lai CL，Gane E，Liaw YF，et al.Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B〔J〕．N Engl J Med，2007;357(25):2576-88.

23 Hou J，Yin YK，Xu D，et al.Telbivudine versus lamivudine in Chinese patients with chronic hepatitis B:Results at 1 year of a randomized，double-blind trial〔J〕．Hepatology，2008;47(2):447-54.

24 Zeuzem S，Gane E，Liaw YF，et al.Baseline characteristics and early ontreatment response predict the outcomes of 2 years of telbivudine treatment of chronic hepatitis B〔J〕．JHepatol，2009;51(1):11-20.

25 贾继东，侯金林，尹有宽，等.替比夫定或拉米夫定抗乙型肝炎病毒的疗效预测探讨〔J〕．中华肝脏病杂志，2007;15(5):342-5.

26 Gane EJ，Deray G，Laiw YF，et al.Telbivudine improves renal function in patients with chronic hepatitis B.Gastroenterology，2014;146(1):138-46.

27 雷红卫.恩替卡韦与拉米夫定治疗乙型肝炎病毒相关性肾炎的疗效比较［J］.中国现代医药杂志，2008;10(10):107-8.

28 安 智.恩替卡韦治疗乙肝相关性肾炎28例临床分析〔J〕．昆明医科大学学报，2013;12(1):68-70.

29 Xu H，Sun L，Zhou LJ，et al.The effect of hepatitis B vaccination on the incidence of childhood HBV-associated nephritis〔J〕．Pediatr Nephrol，2003;18(2):1216-9.

30 Bhimma R，Coovadia HM，Adhikari M，et al.The impact of the hepatitis B virus vaccine on the incidence of hepatitis B virus-associated membranous nephropathy〔J〕．Arch Pediatr AdoIesc Med，2003;157(10):1025-30.