糖化血红蛋白异常与冠心病的相关性研究进展

糖化血红蛋白异常与冠心病的相关性研究进展

邹永伟邹华伟1牟春平

(海南省第二人民医院，海南五指山572200)

关键词〔〕糖化血红蛋白；冠心病；糖尿病

中图分类号〔〕R543.3+1〔

1周口市中心医院

第一作者：邹永伟(1980-)，男，医学硕士，主治医师，主要从事心血管内科治疗研究。

冠状动脉硬化性心脏病是动脉粥样硬化导致器官病变的最常见类型，尤其是合并糖尿病(DM)或血糖明显升高异常的，其造成心血管疾病的发病率、死亡率明显增高，两者之间互相影响、互相促进，加速血管硬化、弹性减低，脆性增加，导致心血管疾病或DM并发的心血管疾病的危害逐年增加。

1冠心病与DM的相互联系

DM患者的冠心病发病率明显高于非DM患者，大约有80%的2型DM患者常常死于心脑血管系统疾病，绝大多数死于心力衰竭或心肌梗死〔1〕。然而冠心病患者恰恰又是发生糖代谢异常的高危人群，其原因一方面冠心病发作时应激性使血糖相对增高，另一方面冠心病合并DM，可能血糖未得到有效的控制，因此更加促进冠状动脉粥样硬化发生发展，成为心血管系统疾病的危险因素之一。两者在临床疾病的发生发展、相互影响、相互牵连、互为因果，加速导致血管动脉硬化，加速心血管疾病的就诊率及死亡率增加。如20世纪70年代北京、上海地区冠心病的死亡率21.7/10万、15.7/10万，80年代为62.0/10万、37.4/10万；有临床研究90年代，我国城市冠心病男性死亡率为49.2/10万，而女性32.2/10万〔2〕。

冠心病合并DM的患者由于微血管、自主神经和大血管病变，常使得临床表现不典型，特别是DM使患者机体对痛觉神经末梢不敏感，造成心血管系统疾病患病率及死亡率一直增高，同时造成临床无法得到早期快速而准确的诊断治疗。糖化血红蛋白(HbA1c)是在高血糖的状态下，其人体内红细胞血红蛋白(Hb)发生连续缓慢的非酶催化反应产物，其血红蛋白A、B链N端的缬氨酸与血中葡萄糖分子非酶化不可逆结合而成，其主要形式为HbA1c，可影响人体血液流变性，使红细胞黏度增大，流动性变小。因HbA1c水平不受血糖浓度短期波动的影响，与血糖浓度呈正相关，可反映DM患者近一段时期的血糖水平，是血糖监测的一个重要指标〔3〕。2010年DM美国糖尿病协会(ADA)指南已明确将HbA1c≥6.5%作为DM诊断标准之一，WHO也在2011年建议在条件具备的国家和地区采用这一标准诊断DM。

研究〔4〕表明HbA1c能进入到心肌细胞内，具有增加心肌组织蛋白的糖基化，使心肌的收缩功能及心肌的顺应性明显下降，进一步造成心肌细胞的结构及功能发生重塑。HbA1c造成冠状动脉血管病变广泛、红细胞黏度升高、变形能力降低、氧合Hb的离解速度减慢，进而加重心肌组织细胞缺氧、缺氧严重。HbA1c也可进一步导致血管内皮损伤，造成血小板黏附、聚集，并且导致高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)对胆固醇的转运能力降低，使得低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)识别LDL-C受体能力下降、LDL-C半衰期延长、LDL-C更易氧化分解，促进泡沫细胞形成增加，进而加速促进动脉粥样硬化形成及进展；加速红细胞黏度升高，血液流动能力下降，变形能力逐渐降低。许多研究发现，糖代谢状态异常是预测急性心肌梗死(AMI)预后的重要指标〔5〕。

临床研究表明过高的HbA1c可使血脂升高，使得血液黏滞度增大，使心血管系统疾病的发生率大大增加〔6〕。血糖异常升高是心血管疾病发生的危险因素，当HbA1c持续升高时，预示冠心病患者长期处于高血糖状态下，由于其血管内皮受到损伤，HbA1c可激活血管平滑肌内皮素A受体，刺激肾素-血管紧张素系统，使内皮素释放增加，一氧化氮(NO)、前列环素释放减少，血管平滑肌舒缩功能受损，加速动脉粥样硬化的发生，增加了心血管疾病的发生率。

HbA1c是血中葡萄糖与血红蛋白相结合的一种不可逆的蛋白糖化反应产物，可反映检测前8～12 w的平均血糖水平，为判定DM控制程度的良好指标，且HbA1c不受血糖浓度暂时波动的影响〔7〕。HbA1c测定的重要性已在DM治疗领域达成共识，HbA1c可能在动脉粥样硬化形成中起一定作用，其预测冠心病事件的可靠性越来越受到肯定。

2HbA1c对心血管事件的相互关系

研究可知HbA1c与DM并发心血管疾病有密切联系〔8〕。研究显示HbA1c在预测心血管事件、心血管死亡、总死亡危险方面具有广泛的价值〔9〕。另一方面，由于HbA1c影响冠状动脉内膜增生变化，促进生长因子水平增加，包括胰岛素本身增加，促进了平滑肌细胞增生和基质蛋白分泌。损伤后的血管内皮功能障碍和不易修复的血管内皮增生使血管重构，增加了新生内膜的形成〔10〕。

HbA1c异常或DM是冠心病患者发生心血管事件的危险因子。HbA1c异常引起的微血管变化，促使血管管壁发生粥样硬化及脆性增加，使血管管壁出现闭塞或狭窄，引发心肌缺血、缺氧损伤和心肌急性或慢性损伤坏死，导致AMI或不稳定型心绞痛。

HbA1c也是独立预测心血管事件的重要指标〔11〕。有研究发现504例ST段抬高的心肌梗死患者测定入院HbA1c，对比发现HbA1c水平是ST段抬高型心肌梗死患者30 d生存率的重要预测心血管因子〔12〕。Hadjadj等〔13〕研究发现HbA1c水平可作为AMI后病死率的预测因子。在观察非DM心肌梗死患者中，HbA1c较非空腹血糖异常，更可靠的预测危险致命性心肌梗死的发生，对非DM患者发生AMI后，1年内死亡患者的血糖、胆固醇及HbA1c等危险因子分析表明，HbA1c可以作为心肌梗死的一个独立危险因子〔14〕。

DM是心血管危险事件的重要危险因素之一，HbA1c其预测冠心病事件的准确性及可靠性越来越受到临床工作者的肯定〔8〕。其中HbA1c作为衡量血糖控制的金标准之一，血糖控制的是否标准，不仅影响到DM患者血糖问题，同时也影响AMI后危险分层及对心功能的评估〔13〕，加重急性冠脉综合征的发生发展。

有研究表明HbA1c与微血管、大血管病变关系非常密切，不仅对DM糖耐量异常、胰岛素抵抗情况有监测作用价值，同时也对糖基化终末产物(AGEs)水平也有一定预测价值〔15〕。对DM、非DM的糖耐量异常患者及糖耐量正常人群的研究分析发现，其冠心病事件的发病率、血管动脉硬化病变的严重程度、冠心病的预后情况及移植血管再发生狭窄等均与HbAlc有密切的相关性〔16〕。

HbA1c及入院血糖为AMI后死亡率的预测因子，短期或长期存在的血糖代谢异常状态与AMI预后相关，Tenerz等〔15〕为证实HbA1c对AMI后预后的评估价值，研究了30例AMI患者，在入院时分别测定血糖、HbA1c及皮质醇，随访5.5年。其重点事件为死亡或非致死性心肌再梗死。结果发现，以下因素对预后有影响：年龄(P<0.001)，HbA1c(P<0.05)，血栓栓子的治疗方式(P<0.05)。 由此得出结论：在非DM的心肌梗死患者中，入院HbA1c与皮质醇水平可以预见非致死性心肌梗死患者的远期5.5年生存期。对急性冠脉综合征患者心功能有评估价值的糖代谢指标是HbA1c，而非空腹血糖或入院血糖〔17〕，从而进一步说明了HbA1c可作为心血管事件的预测因子。HbA1c作为AGEs形成过程中的前体，其在体内的水平可以间接的反映AGEs的水平。AGEs与其受体结合后，导致多种蛋白质基因表达发生变化，对血管壁产生作用。如促进TNF-α mRNA表达和核因子(NF)-κB的激活，刺激泡沫细胞的产生，诱导平滑肌细胞迁移和增殖，血管壁发生改变；抑制胆固醇的逆转运等途径，促进糖基化胶原蛋白的交联，导致胆固醇更易沉积于内膜下，基质结构发生改变，致使动脉壁结构改变；从而减少NO的产生和释放，并增加蛋白激酶C和血栓素A2的水平，导致使血管舒张功能障碍〔18〕，加重冠心病患者预后。

研究表明HbA1c是促进冠心病的发生发展的重要原因之一〔18～20〕：①HbA1c可引起胶原纤维间过度共价交联，使胶原纤维的机械强度增强，血管弹性硬化，脆性增加，对动脉粥样硬化早期发展起重要作用；②HbA1c降低血红蛋白的携氧能力，造成组织及血管内皮细胞缺血、缺氧或损伤，促进激活内源性凝血系统，导致高凝状态及AGEs增加。AGEs可灭活和抑制血管内皮细胞分泌的血管舒张因子NO，导致血管管腔舒张功能障碍并且激活受体后信号系统，进一步促进动脉粥样硬化的发展；③HbA1c的受体在健康人的血管壁上为低表达，在有血管病变患者血管壁上为高表达，HbA1c到达血管内皮下，与细胞外基质发生交联，促进了动脉粥样硬化的发生和发展。

因此，HbA1c的异常促进心血管疾病的动脉硬化的形成，促进血管管壁弥漫性硬化，引起血栓形成〔21〕，导致血管管腔狭窄或闭塞，引起血管供血不足及相应的组织或器官缺血、缺氧、坏死；同时也促进了DM的靶器官的进一步损伤，加重糖尿病对机体的危害，而且AMI也促进血糖的升高，使心肌缺血缺氧坏死，引起供血进一步减少，加重机体器官或组织的损伤。

综上，DM及其严重的并发症对微血管、中动脉、大动脉血管、其他器官的损害，逐渐成为现代新的“肿瘤”，监测HbA1c，可早期治疗或预防DM，可明显降低心血管事件的发生，明显降低心血管事件的死亡率。

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〔2013-11-23修回〕

(编辑安冉冉/张慧)